You are listening to a Podhoc podcast — a platform where anything can be turned into a Podcast to Learn in Motion.
کانالاختلالات عضلانی و رابدومیولیز. اختلالات دورهای عضلات اسکلتی شامل کانالاختلالات عضلانی اسکلتی و رابدومیولیز است. واریانتهای ژنتیکی که هر دوی این اختلالات را ایجاد میکنند، میتوانند باعث ضعف عضلانی پایدار و پیشرونده نیز بشوند. در دسترس بودن و استفاده گسترده از تستهای ژنتیکی امکان شناسایی ژنهای جدید را که باعث فلج دورهای و رابدومیولیز میشوند، فراهم میکند. رویکردهای تشخیصی به دلیل دسترسی و در دسترس بودن آسانتر تستهای ژنتیکی در حال تحول هستند. پیشرفتها در تکنیکهای تشخیصی، تاخیر در درمان بیماران مبتلا به این اختلالات نادر را برجسته کرده است.
اختلالات میوتونیک و فلجهای دورهای که در مجموع کانالاختلالات ارثی عضلات اسکلتی نامیده میشوند، و رابدومیولیز، همگی تحت دستهبندی اختلالات دورهای عضلات اسکلتی قرار میگیرند. کانالاختلالات عضلات اسکلتی اختلالات نادر اتوزومال غالب هستند، به جز میتونیا کنژنیتا که اتوزومال مغلوب است. این اختلالات در اوایل زندگی شروع میشوند، با علائم ناهمگون بروز میکنند و چالشهای تشخیصی را ایجاد میکنند. واریانتهای یک ژن واحد میتوانند فنوتیپهای متعددی ایجاد کنند. به عنوان مثال، واریانتهای SCN4A میتوانند باعث کانالاختلالات دورهای عضلات اسکلتی زیر شوند: پارامیتونیا کنژنیتا، میتونیا ناشی از کانال سدیم و فلج دورهای هیپرکالمیک.
رابدومیولیز یک سندرم بالینی است که با درد عضلانی، تورم و ضعف مشخص میشود و سطح کراتین کیناز (CK) سرم آن در رابدومیولیز ناشی از فعالیت بدنی بیش از ۱۰,۰۰۰ واحد در لیتر و در رابدومیولیز غیرفعال بیش از ۵۰۰۰ واحد در لیتر است. لیست علل اکتسابی و ژنتیکی رابدومیولیز دلهرهآور است. یک رویکرد بالینی دقیق به پزشکان کمک میکند تا در بیماران مبتلا به رابدومیولیز ناشی از علل ژنتیکی به تشخیص قطعی برسند. اختلالات متابولیک عضله که با رابدومیولیز بروز میکنند، الگوهای وراثت متفاوتی دارند، از جمله اتوزومال غالب، مغلوب یا وابسته به X. تستهای آزمایشگاهی در اختلالات متابولیک و یافتههای بیوپسی عضلانی به شفافسازی واریانتهای با اهمیت نامشخص کمک میکنند. این مقاله به رویکرد تشخیص و مدیریت کانالاختلالات عضلانی و تشخیص رابدومیولیز، با تاکید بر علل ژنتیکی میپردازد.
کانالهای کلر سدیمدار وابسته به ولتاژ عضله اسکلتی، دیمرهایی با منافذ دوگانه هستند. عملکرد آنها حفظ پتانسیل غشای استراحت میوفیبرها و کمک به بازآرایی غشای سدیمدار پس از دپلاریزاسیون است. واریانتهای با کاهش عملکرد در CLCN1 آستانه دپلاریزاسیون غشای سدیمدار را کاهش داده و تحریکپذیری میوفیبر را افزایش میدهند. واریانتهای CLCN1 منجر به بیان ضعیف کانالهای کلر با عملکرد جزئی در غشای سدیمدار یا، شایعتر، شیفت در ولتاژ غشایی مورد نیاز برای فعالسازی کانالهای کلر به سمت پتانسیل غشایی مثبتتر میشوند.
کانال سدیم وابسته به ولتاژ میوفیبر یک هترودیمر غیر کووالانسی است که از یک زیرواحد آلفا با یک منفذ واحد و یک زیرواحد بتا-۱ تشکیل شده است. عملکرد اصلی کانالهای سدیم وابسته به ولتاژ در میوفیبرها، انتشار دپلاریزاسیون در طول غشای سدیمدار است. واریانتهای با افزایش عملکرد در کانالهای سدیم در پارامیتونیا کنژنیتا، میتونیا ناشی از کانال سدیم و فلج دورهای هیپرکالمیک رخ میدهند، در حالی که واریانتهای با کاهش عملکرد در فلج دورهای هیپوکالمیک رخ میدهند. واریانتهای با افزایش عملکرد در SCN4A بیشتر منجر به اختلال در غیرفعالسازی سریع کانالهای سدیم یا، کمتر شایع، فعالسازی افزایش یافته میشوند.
واریانتهای SCN4A مرتبط با فلج دورهای هیپرکالمیک با غیرفعالسازی سریع تداخل دارند که منجر به جریان سدیم پایدار میشود. این جریان سدیم پایدار در حالت استراحت بیاهمیت است. با تحریک تکراری فیبر عضلانی، نقص غیرفعالسازی، همراه با تجمع پتاسیم در لولههای T، منجر به دپلاریزاسیون پایدار میشود که به غیرفعالسازی کانالهای سدیم وحشی و واریانت و عدم تحریکپذیری فیبر منجر میشود. در بیماران مبتلا به فلج دورهای هیپوکالمیک ناشی از واریانتهای کانال سدیم، یک جریان نشتکننده پورت نسبتاً غیرانتخابی همراه با کاهش جریان خروجی از طریق کانال پتاسیم ورودی-اصلاحکننده رخ میدهد. این منجر به دپلاریزاسیون پارادوکسیکال با پتاسیم خارج سلولی کم و از دست دادن تحریکپذیری فیبر میشود.
کانالهای کلسیم L-type عضله اسکلتی به عنوان حسگر ولتاژ برای شروع آزادسازی کلسیم ناشی از دپلاریزاسیون از شبکه سارکوپلاسمی و به عنوان کانالهای کلسیم وابسته به ولتاژ عمل میکنند. واریانتها در کانال کلسیم وابسته به ولتاژ از طریق مکانیسمی مشابه واریانتهای کانال سدیم (یعنی جریان نشتکننده پورت) باعث فلج دورهای هیپوکالمیک میشوند. واریانتهای با کاهش عملکرد در کانال پتاسیم ورودی-اصلاحکننده (Kir2.1) منجر به دپلاریزاسیون غیرطبیعی و عدم تحریکپذیری میوفیبر در بیماران مبتلا به سندرم اندرسون-تاویل میشوند.
در حالی که بیشتر تظاهرات اختلالات عضلانی دورهای گذرا هستند، ضعف ثابت میتواند بخشی از برخی فنوتیپها باشد. به طور قابل توجهی، بیمارانی که ضعف ثابت دارند معمولاً برای علائم دورهای خود به مراقبت عصبی مراجعه میکنند. دو الگوی اختلالات دورهای باید در نظر گرفته شوند: ضعف دورهای که در میوتونیهای غیر دیستروفیک و فلجهای دورهای رخ میدهد، و رابدومیولیز متناوب اما مکرر که در زمینه میوپاتیهای متابولیک و سایر اختلالات عضلانی ژنتیکی رخ میدهد.
کانالاختلالات عضلات اسکلتی اختلالات نادری هستند که طیف آنها در شکل ۸-۱ نشان داده شده است. در یک مطالعه اپیدمیولوژیک در سال ۲۰۲۳ در انگلستان، حداقل شیوع نقطه تمام کانالاختلالات عضلات اسکلتی ترکیبی ۱.۹۹ در ۱۰۰,۰۰۰ بود. حداقل شیوع نقطه میتونیا کنژنیتا ناشی از واریانتهای CLCN1 برابر با ۱.۱۳ در ۱۰۰,۰۰۰، پارامیتونیا کنژنیتا و میتونیا ناشی از کانال سدیم ناشی از واریانتهای SCN4A برابر با ۰.۳۵ در ۱۰۰,۰۰۰، و فلج دورهای (فلج دورهای هیپرکالمیک و فلج دورهای هیپوکالمیک) برابر با ۰.۴۱ در ۱۰۰,۰۰۰ بود. حداقل شیوع نقطه سندرم اندرسون-تاویل ۰.۱ در ۱۰۰,۰۰۰ بود.
بیماران مبتلا به میوتونیهای غیر دیستروفیک از درد عضلانی، خستگی و ضعف شکایت دارند. سفتی عضلانی یک ویژگی بالینی مهم دیگر است؛ با این حال، بیماران معمولاً از آن شکایت نمیکنند، به خصوص زمانی که طولانی مدت باشد. بیماران مبتلا به کانالاختلالات کلر نیز هیپرتروفی منتشر عضلانی دارند. نورولوژیستها باید به طور خاص از بیمارانی که با درد عضلانی مبهم مراجعه میکنند در مورد سفتی عضلانی سوال کنند و در معاینه به دنبال میتونیا و پارامیتونیا باشند.
میتونیا تاخیر در شل شدن عضله پس از انقباض قوی، مانند مشت کردن دست، است. همچنین میتواند با ضربه زدن به عضله با چکش رفلکس تحریک شود و در طول انقباض عضله، احساس مقاومت را ایجاد کند. عضلاتی که معمولاً میتونیا پرکاشنی را نشان میدهند شامل برجستگی تنار و اکستنسور دیژیتوروم، و به ندرت عضلات چهارسر ران و زبان هستند. میتونیا با انقباض تکراری عضله بهبود یافته و عادت میکند. پاتوفیزیولوژی این "پدیده گرم شدن" ناشناخته است. پدیده مخالف در بیماران مبتلا به پارامیتونیا دیده میشود که آنها نیز میتونیا قابل مشاهده دارند، اما این پارادوکسیکال است، به این معنی که با تکرار مانور تحریککننده بدتر میشود. به عنوان مثال، با پارامیتونیا، مشت کردن مکرر دست، شل شدن عضلات را به جای آسانتر کردن، سختتر میکند.
جدول ۸-۱ خلاصهای از سرنخهایی را ارائه میدهد که به سمت کانالاختلالات کلر یا سدیم عضلات اسکلتی اشاره دارند. میتونیا بالینی در هر دو وجود دارد. دیستروفی میوتونیک باید زمانی در نظر گرفته شود که ضعف عضلانی همراه با میتونیا وجود داشته باشد و بیمار علائم دیگری از جمله آتروفی تمپورال دوطرفه، پتوز، ضعف صورت، ضعف گردن، ضعف اندامهای دیستال بازو و پا، آب مروارید یا درگیری قلبی داشته باشد. در بیماران مبتلا به دیستروفی میوتونیک، سابقه خانوادگی مثبت از ضعف عضلانی، مرگ ناگهانی قلبی یا آب مروارید زودرس به تشخیص صحیح کمک میکند.
رویکردی برای تشخیص میوتونیهای غیر دیستروفیک در شکل ۸-۲ مشخص شده است. هنگامی که یک واریانت با اهمیت نامشخص در SCN4A یا CLCN1 شناسایی میشود، تجزیه و تحلیل جداسازی خانوادگی با آزمایش والدین و خواهر و برادران، تست ورزش کوتاه، و در صورت لزوم، بررسی آزمایشگاهی عملکرد کانال به تعیین پاتوژنیسیته واریانتهای شناسایی شده کمک میکند.
به ندرت، در بیمارانی که بدون علامت یا با علائم کم و قدرت طبیعی هستند، مشکوک شدن به میتونیا غیر دیستروفیک در آزمایشگاه EMG آغاز میشود، زمانی که EMG سوزنی نشاندهنده دیسشارژهای میوتونیک (یعنی میتونیا نهفته) است. سپس یک واریانت کانال کلر یا سدیم از طریق آزمایش ژنتیکی کشف میشود. یافتن میتونیا الکتریکی در EMG سوزنی بدون میتونیا بالینی غیر اختصاصی است و میتواند در انواع مختلفی از میوپاتیها و اختلالات نوروژنیک مزمن رخ دهد (جدول ۸-۲). بارداری میتواند میتونیا را تشدید کند و میوتونیهای غالب اتوزومال کلر که قبلاً تشخیص داده نشده بودند را آشکار کرده است.
در کودکان مبتلا به کانالاختلالات کلر، شایعترین علامت میتونیا پا است. گاهی اوقات، والدین یا بیماران این را به عنوان مشکل در دویدن، افتادن مکرر یا "راه رفتن عجیب" توصیف میکنند. ضعف دورهای در بیماران مبتلا به فلج دورهای رخ میدهد و ممکن است در پارامیتونیا کنژنیتا و میتونیا اتوزومال مغلوب (میتونیا بکر) وجود داشته باشد. در طول دورههای فلج، اندامهای ضعیف نیز بدون رفلکس هستند. مهم است که از دست دادن حس، احتباس ادرار، تغییر هوشیاری، کمردرد شدید، یا سابقه بیماری تبدار وجود نداشته باشد. اگر هر یک از این ویژگیها وجود داشته باشد، مشکوک شدن به اتیولوژی متفاوت افزایش مییابد.
میتونیا کنژنیتا میتواند اتوزومال غالب یا اتوزومال مغلوب باشد. علائم میتونیا کنژنیتا اتوزومال غالب در نوزادی یا اوایل کودکی شروع شده و خفیفتر هستند (میتونیا تامسن) نسبت به تظاهر اتوزومال مغلوب (میتونیا بکر)، که دیرتر شروع شده و معمولاً شدیدتر است. بیماران مبتلا به کانالاختلالات کلر به دلیل هیپرتروفی عضلانی، ورزشی به نظر میرسند. هیپرتروفی عضلانی در نتیجه "ورزش" غیرارادی انقباضات میوتونیک رخ میدهد. ضعف گذرا میتواند در بیماران مبتلا به میتونیا بکر شدید به دلیل پتانسیلهای پلتفرم زمینهای ناشی از کانالهای سدیم فاقد غیرفعالسازی سریع و کانالهای کلسیم وابسته به ولتاژ رخ دهد.
بیماران مبتلا به میتونیا کنژنیتا اتوزومال مغلوب ممکن است با راه رفتن روی پنجه پا و ضعف پا بروز کنند. بهبود سفتی عضلانی در بیماران مبتلا به میتونیا کنژنیتا با فعالیت تکراری (پدیده گرم شدن) رخ میدهد. واریانتهایی که منجر به کاهش عملکرد در کانالهای کلر بازدارنده یا افزایش عملکرد در کانالهای سدیم محرک میشوند، منجر به هیپراکسیتاسیون غشای میوفیبر میشوند. این باعث دپلاریزاسیون پایدار غشای عضله میشود که زیربنای میتونیا در کانالاختلالات کلر و سدیم است. سابقه خانوادگی میتونیا کنژنیتا در یکی از والدین، وراثت اتوزومال غالب را نشان میدهد. عدم وجود تظاهرات خارج عضلانی در میتونیا کنژنیتا به تمایز آن از دیستروفی میوتونیک کمک میکند. تاخیر تشخیصی بیماران مبتلا به میوتونیهای غیر دیستروفیک میتواند از ۱ تا ۳۲ سال متغیر باشد. دلایل احتمالی تاخیر طولانی مدت در تشخیص شامل علائم خفیف در برخی بیماران، تاخیر در انجام EMG، و تشخیصهای اشتباهی مانند فیبرومیالژیا و سندرمهای درد مزمن است.
مطالعات هدایت عصبی روتین در زمینه میوتونیهای غیر دیستروفیک طبیعی است. EMG سوزنی نشاندهنده دیسشارژهای میوتونیک منتشر، شامل عضلات پروگزیمال و دیستال است. این دیسشارژها با فعالیت خودبهخودی و ریتمیک فیبرهای عضلانی در الگوی کاهش یابنده (و گاهی افزایش یابنده) با فرکانس ۴۰ هرتز تا ۱۰۰ هرتز مشخص میشوند که صدای متمایز "غواص" را تولید میکند. پتانسیلهای واحد حرکتی ارادی، به جز در عضلات ضعیف بیماران مبتلا به میتونیا اتوزومال مغلوب و ضعف ثابت، که پتانسیلهای واحد حرکتی میوپاتیک مشاهده میشود، طبیعی هستند. دیسشارژهای میوتونیک گاهی اوقات میتوانند به اشتباه به عنوان پتانسیلهای فیبریلاسیون و امواج شارپ مثبت برچسبگذاری شوند، و بنابراین به عنوان مدرکی برای دنرویشن در نظر گرفته شوند. به همین دلیل، بیماران بالغ بدون تشخیص قبلی میتونیا کنژنیتا گاهی اوقات به اشتباه به عنوان بیماری نورون حرکتی تشخیص داده میشوند.
تست ورزش کوتاه با داشتن بیمار برای ۱۰ ثانیه عضله ابداکتور دیگتی مینیموس را به شدت منقبض کرده، سپس بلافاصله پس از ورزش تحریک عصب اولنار سوپرا ماکسیمال و سپس هر ۱۰ ثانیه به مدت ۵۰ ثانیه با گرم کردن اندام تا دمای ۳۲ درجه سانتیگراد (۸۹.۶ درجه فارنهایت) انجام میشود. این در سه آزمایش تکرار میشود. خنک کردن و سپس دوباره گرم کردن دست همان یا دست مقابل میتواند حساسیت را افزایش دهد. کاهش همخوان در دامنه و مساحت بیش از ۲۰% غیرطبیعی است. در میوتونیهای غیر دیستروفیک، سه الگوی شناخته شده وجود دارد. الگوی II در بیماران مبتلا به میتونیا کنژنیتا با کاهش گذرا و همخوان دامنه و مساحت بیش از ۲۰% بلافاصله پس از ورزش دیده میشود (شکل ۸-۳). الگوی I در پارامیتونیا کنژنیتا معمول است، که در آن کاهش دیسشارژ پتانسیل عضلانی مرکب با هر آزمایش بدون بازگشت به حالت پایه رخ میدهد. کاهش در سومین آزمایش به حداکثر میرسد. الگوی III کاهش غیرطبیعی را نشان نمیدهد.
تست ورزش کوتاه میتواند برای شفافسازی پاتوژنیسیته واریانتهای با اهمیت نامشخص در ژن کلر یا سدیم مورد استفاده قرار گیرد. سطح CK سرم معمولاً در این بیماران طبیعی یا کمی افزایش یافته است. بیوپسی عضله برای تشخیص بیماران مبتلا به کانالاختلالات کلر و سدیم عضلات اسکلتی مفید نیست زیرا یافتهها غیر اختصاصی هستند. اولتراسوند عضلات و MRI ممکن است به ترتیب افزایش اکوژنیسیته و کسر چربی را نشان دهند. با این حال، در مجموع، با توجه به همبستگی هیستوپاتولوژیکی نامشخص، تصویربرداری عضلانی به طور معمول در ارزیابی و مدیریت بیماران مبتلا به میتونیا کنژنیتا استفاده نمیشود. تعیین توالی DNA و تجزیه و تحلیل حذف/تکرار CLCN1 در پنلهای ژنتیکی عصبی عضلانی تجاری موجود گنجانده شده است. واریانتها در CLCN1 شامل واریانتهای میسنس، نانسنس، حذف/تکرار، درج/حذف، درج/حذف ترکیبی و واریانتهای محل اتصال اسپلیس هستند.
چندین دارو میتوانند برای درمان سفتی عضلانی در بیماران مبتلا به میتونیا کنژنیتا استفاده شوند، از جمله مسدود کنندههای کانال سدیم (مانند فنیتوئین، کاربامازپین، مکسیلتین، رانولازین، لاموتریژین) و مهارکننده آنزیم انیدراز کربنیک استازولامید (جدول ۸-۳). علاوه بر درمانهای دارویی، تمرینات کششی که به طور منظم انجام میشوند برای جلوگیری از انقباض مفاصل توصیه میشوند. سوکسینیل کولین، یک مسدود کننده عصبی-عضلانی دپلاریزان، میتواند باعث اسپاسم ماستر، اوپیستوتونوس و پوزیشن دسربره شود، که به طور بالقوه با لولهگذاری و تهویه تداخل ایجاد کرده و میتواند کشنده باشد. آگونیستها و آنتاگونیستهای بتا-آدرنرژیک میتوانند میتونیا را تشدید کنند. بنابراین، باید از مصرف این داروها اجتناب شود.
بیماران مبتلا به پارامیتونیا کنژنیتا از سفتی عضلانی رنج میبرند که با هوای سرد و ورزش بدتر میشود (میتونیا پارادوکسیکال)، برخلاف پدیده گرم شدن که در بیماران مبتلا به کانالاختلالات کلر دیده میشود. علائم پارامیتونیا کنژنیتا که باعث مراجعه بیماران به مراقبتهای پزشکی میشود، معمولاً در دوران کودکی شروع میشود، هرچند علائم اولیه پارامیتونیا ممکن است از بدو تولد وجود داشته باشد. در پارامیتونیا کنژنیتا، هنگامی که از بیماران خواسته میشود چشمان خود را به طور مکرر ببندند، سفتی عضلات چشم افزایش مییابد به طوری که ممکن است نتوانند چشمان خود را بیش از یک شکاف باز کنند. پدیده پلک افتاده نیز ممکن است وجود داشته باشد: هنگامی که از بیمار خواسته میشود به بالا و سپس به پایین نگاه کند، پلک بالایی هنگام حرکت چشم به سمت پایین، به طور قابل توجهی عقب میماند.
قسمتهای گذرا از ضعف میتواند با قرار گرفتن در معرض سرما یا مصرف پتاسیم رخ دهد. هیچ آتروفی یا هیپرتروفی عضلانی در بیماران مبتلا به پارامیتونیا کنژنیتا وجود ندارد. حساسیت به سرما و پتاسیم و درد عضلانی در پارامیتونیا کنژنیتا و میتونیا کانال سدیم شایعتر از کانالاختلالات کلر است. سطح CK سرم معمولاً طبیعی تا کمی افزایش یافته است. مطالعات هدایت عصبی طبیعی هستند. تست ورزش کوتاه الگوی I را نشان میدهد. پارامیتونیا کنژنیتا یک اختلال اتوزومال غالب است.
درمان پارامیتونیا کنژنیتا شبیه درمان میتونیا کنژنیتا است. داروهای متداول مورد استفاده شامل مکسیلتین، رانولازین، لاموتریژین و استازولامید هستند. این چهار دارو دارای کارآزماییهای بالینی هستند که اثربخشی آنها را تایید میکنند. داروهای دیگر، مانند فنیتوئین و کاربامازپین، فقط شواهد حکایتی دارند.
مانند پارامیتونیا کنژنیتا، بیماران مبتلا به میتونیا کانال سدیم پس از ورزش یا مصرف غذاهای غنی از پتاسیم، مانند موز و آووکادو، دچار سفتی عضلانی میشوند. معاینه فیزیکی میتونیا را بدون ضعف عضلانی نشان میدهد. هیپرتروفی عضلانی در بیماران مبتلا به بیماری شدید دیده میشود. EMG نشاندهنده دیسشارژهای میوتونیک است.
تست ورزش کوتاه با و بدون خنک کردن عضله، کاهش دامنه یا مساحت CMAP را نشان نمیدهد (الگوی III). تشخیص بر اساس آزمایش ژنتیکی است. سابقه خانوادگی ظن بیماری را افزایش میدهد و اغلب وجود دارد، با توجه به الگوی وراثت اتوزومال غالب. هیپوتونی نوزادی میتواند رخ دهد. کودکان با یک یا چند مورد از علائم زیر مواجه میشوند: تحمل کم ورزش، گرفتگی عضلات پا، سقوط، میتونیا پلک، استرابیسم متناوب یا دوبینی، استریدور، نفسنفس زدن یا حملات خفگی.
اولین نشانه میتونیا کانال سدیم در زندگی میتواند لارنگواسپاسم اپیزودیک شدید نوزادی باشد که به مسدود کنندههای کانال سدیم پاسخ میدهد. این کودکان در اواخر زندگی دچار هیپرتروفی منتشر عضلانی با میتونیا بالینی یا الکتریکی میشوند. بیماران میتوانند سفتی متناوب نوسانی (یعنی "میتونیا نوسانی") یا سفتی شدید عضلانی با هیپرتروفی منتشر عضلانی (یعنی "میتونیا پرمننس") داشته باشند. در یک گزارش منتشر شده، دنتولن وریدی سپس دنتولن خوراکی در ترکیب با یک مسدود کننده کانال سدیم برای درمان بیمار مبتلا به میتونیا کانال سدیم و بحران میوتونیک که با سفتی شدید در تمام اندامها و ناتوانی در راه رفتن به دلیل سفتی مواجه بود، استفاده شد. دنتولن میتواند به عنوان یک درمان کمکی در بیماران با تظاهرات شدید میتونیا، از جمله آپنه، لارنگواسپاسم و سفتی شدید عضلانی در اندامها که بر فعالیتهای روزمره تأثیر میگذارد، استفاده شود.
فلجهای دورهای، اختلالات اتوزومال غالب نادری هستند. ویژگی اساسی فلجهای دورهای، دورههای مکرر ضعف عضلانی است که میتواند بخشی یا تمام بدن را بدون تغییر در هوشیاری تحت تاثیر قرار دهد. شدت ضعف متفاوت است. در انتهای خفیف طیف، بیماران ممکن است احساس "بهترین حال خود نبودن" داشته باشند. با این حال، هنگامی که شدید است، ضعف میتواند با بالا رفتن از پلهها و راه رفتن تداخل داشته باشد و حتی منجر به ضعف شل شود. ضعف از چند دقیقه تا چند ساعت طول میکشد. بیماران همچنین ممکن است با ضعف عضلانی ثابت بدون ضعف دورهای مراجعه کنند.
فلجهای دورهای میتوانند ناتوان کننده باشند و نیاز به مراقبت دلسوزانه از پزشکان و سایر ارائهدهندگان دارند. فلجهای دورهای قابل درمان هستند. شناسایی و تلاش برای به حداقل رساندن عوامل محرک میتواند تأثیر زیادی در بهبود کیفیت زندگی بیماران داشته باشد. پیشگیری از تظاهرات قلبی تهدید کننده حیات نیز امکانپذیر است. در تمام بیماران با مشکوک شدن به فلج دورهای، آزمایش عملکرد تیروئید و نوار قلب باید انجام شود تا پرکاری تیروئید رد شود و یافتههای نوار قلبی سندرم اندرسون-تاویل تشخیص داده شود.
بخشهای زیر به انواع فلج دورهای اولیه (جدول ۸-۴) میپردازند. فلج دورهای هیپرکالمیک با علائم در دهه اول زندگی بروز میکند. به دلیل وراثت اتوزومال غالب آن، سابقه خانوادگی معمولاً وجود دارد. واریانت کانال سدیم بیماریزا در SCN4A نیز شناخته شده است که علاوه بر فلج دورهای هیپرکالمیک، فنوتیپهای مختلفی از جمله پارامیتونیا کنژنیتا، میتونیا کانال سدیم و سندرم میاستنی مادرزادی را ایجاد میکند. هنگامی که حملات فلج دورهای هیپرکالمیک همراه با پارامیتونیا برجسته باشد، اصطلاح فلج دورهای هیپرکالمیک همراه با پارامیتونیا کنژنیتا استفاده میشود.
حملات ضعف از چند دقیقه تا یک ساعت با فرکانس و شدت متغیر طول میکشند. ضعف عمدتاً اندامها را درگیر میکند، اگرچه درگیری اضافی عضلات چشم، تنه و تنفسی ممکن است رخ دهد. حملات توسط غذاهای غنی از پتاسیم (مانند میوه، آب میوه، سیب زمینی)، روزهداری طولانی مدت، سرما، استراحت پس از ورزش، گرسنگی یا روزه گرفتن، الکل و استرس تحریک یا تشدید میشوند. میتونیا که با ورزش بدتر میشود (یعنی پارامیتونیا) ممکن است همزمان وجود داشته باشد. فرکانس حملات معمولاً از شروع بیماری تا سن ۵۰ سالگی افزایش مییابد، پس از آن معمولاً کاهش مییابد. برخی بیماران پس از ۴۰ سالگی دچار ضعف ثابت پروگزیمال شده یا به میوپاتی پیشرونده، عمدتاً در عضلات پروگزیمال پا، مبتلا میشوند. با این حال، در ابتدا، هیچ ضعف عضلانی در معاینه فیزیکی وجود ندارد.
بین حملات، CK سرم و پتاسیم طبیعی هستند. در طول حملات، CK افزایش یافته (۵ تا ۱۰ برابر محدوده طبیعی) و پتاسیم بیش از ۵ میلیاکو/لیتر یا ۱.۵ میلیاکو/لیتر بالاتر از خط پایه بین حملات است. EMG سوزنی انجام شده بین حملات طبیعی است یا دیسشارژهای میوتونیک را نشان میدهد. تست ورزش طولانی (یعنی تست مکمنیس) نیز میتواند بین حملات با ثبت CMAP پایه از ابداکتور دیگتی مینیموس از طریق تحریک عصب اولنار سوپرا ماکسیمال انجام شود. ورزش ایزومتریک ابداکتور دیگتی مینیموس به مدت ۵ دقیقه با ۳ ثانیه استراحت در هر ۱۵ ثانیه انجام میشود. CMAP ها در هر دقیقه در طول ورزش و هر ۲ دقیقه پس از ورزش به مدت ۴۶ دقیقه ثبت میشوند. کاهش درصدی دامنه و مساحت محاسبه میشود. حساسیت تست ورزش طولانی برای تشخیص فلج دورهای اولیه (فلج دورهای هیپرکالمیک، فلج دورهای هیپوکالمیک، یا سندرم اندرسون-تاویل) در صورتی که دامنه (بیش از ۴۰%) یا مساحت (بیش از ۵۰%) کاهش یافته به عنوان معیار تشخیص استفاده شود، بین ۶۴% تا ۷۵% است.
تست ورزش طولانی منفی، تشخیص فلج دورهای اولیه را رد نمیکند. EMG سوزنی انجام شده در عضله درگیر در طول حمله، سکوت الکتریکی را نشان میدهد (یعنی عدم فعالیت ورودی یا ارادی). تحقیقات اخیر بر روی مطالعات عملکردی کانالهای سدیم نشان میدهد که واریانتهای SCN4A میتوانند اثرات تجمعی در ایجاد فلج دورهای هیپرکالمیک داشته باشند، حتی زمانی که هر واریانت به تنهایی برای ایجاد علائم کافی نباشد.
MRI عضلات در ۴۶ بیمار مبتلا به انواع مختلف فلج دورهای، تجمع چربی داخل عضلانی را نشان داد که در بیماران مبتلا به واریانتهای SCN4A شدیدتر بود. در بیماران مبتلا به واریانتهای SCN4A، عضلات جلوی ران و پشت ساق پا بیشتر درگیر بودند، در حالی که عضلات پشت ران و پشت ساق پا در بیماران مبتلا به واریانتهای KCNJ2 بیشتر درگیر بودند. هفت بیمار مبتلا به فلج دورهای حتی در غیاب ضعف بالینی ثابت عضلانی، تجمع چربی داخل عضلانی داشتند. نیاز به ارزیابی طولانی مدت پاسخ تغییرات MRI عضلانی به درمان وجود دارد تا تعیین شود که آیا MRI عضلانی میتواند به عنوان یک بیومارکر در کارآزماییهای بالینی استفاده شود.
فلج دورهای هیپوکالمیک دارای دو زیرگروه است که از نظر بالینی مشابه هستند اما ناشی از واریانتهایی در ژنهای مختلف کد کننده کانالها هستند. فلج دورهای هیپوکالمیک نوع ۱ و نوع ۲ ناشی از واریانتهایی در کانالهای کلسیم و سدیم هستند. تقریباً ۲۰% تا ۳۰% از بیماران مبتلا به فلج دورهای هیپوکالمیک آزمایش ژنتیکی غیرطبیعی ندارند؛ بنابراین، در این بیماران، ژن درگیر در حال حاضر ناشناخته است. فلج دورهای هیپوکالمیک با دورههای مکرر ضعف که از چند دقیقه تا چند ساعت یا چند روز طول میکشد، بروز میکند. مانند فلج دورهای هیپرکالمیک، سابقه خانوادگی مداوم در بستگان درجه اول، ظن به تشخیص را افزایش میدهد. حملات ممکن است با خوردن وعدههای غذایی غنی از شکر یا کربوهیدرات و سایر موقعیتهای منجر به هیپوکالمی، از جمله استفراغ، اسهال، مصرف دیورتیکها و شیرین بیان، تحریک شوند. استرس عاطفی و فیزیکی، به دلیل افزایش اپی نفرین و هیپوکالمی متعاقب آن، میتواند عوامل محرک باشد. مهم است که میتونیا بالینی و الکتریکی در فلج دورهای هیپوکالمیک غایب است. برخی بیماران ضعف عضلانی ثابت به دلیل میوپاتی پیشرونده اندام-کمری دارند اما به طور جالبی، دورههای فلج مجزا ندارند.
هنگامی که به فلج دورهای مشکوک هستید، اولین قدم سفارش یک پنل تست چند ژنی است که شامل ژنهای شناخته شده عامل فلج دورهای باشد. اگر تست ژنتیکی منفی باشد یا واریانت با اهمیت نامشخص شناسایی شود، تست ورزش طولانی توصیه میشود. اگر تست ورزش طولانی منفی باشد، بسته به سناریوی بالینی و سطح مشکوک بودن به تشخیص، میتوان توالییابی کل ژنوم را انجام داد، یا ارزیابی عملکردی آزمایشگاهی کانال خاص برای آزمایش پاتوژنیسیته واریانت انجام داد.
در حال حاضر، مزیت اصلی تشخیص فلج دورهای، پتانسیل بهبود مدیریت علامتی است. مشخص نیست که آیا محدود کردن تعداد حملات تأثیر تعدیل کننده بیماری دارد یا خیر. در یک مطالعه پیگیری ۳ ساله بر روی فلج دورهای هیپوکالمیک ناشی از واریانتهای CACN1S که در سال ۲۰۲۳ منتشر شد، ۳۷ بیمار به صورت طولانی مدت با تست عضلانی دستی و MRI کل بدن تحت نظر بودند. در طول ۳ سال، ۱۱ نفر دچار ضعف افزایش یافته شدند، از جمله چهار بیمار که در طول پیگیری حمله فلج نداشتند و دو نفر دیگر که هرگز دچار فلج نشده بودند. جایگزینی چربی عضلات در ۲۷ بیمار در طول پیگیری افزایش یافت. هشت بیمار با جایگزینی چربی افزایش یافته در طول پیگیری حمله فلج نداشتند و دو نفر از این بیماران هرگز حمله فلج نداشتند. این مطالعه نشان میدهد که حملات برای پیشرفت ضعف لازم نیستند و آسیب عضلانی یا جایگزینی چربی نیز به طور مستقل رخ میدهد. هنوز مشخص نیست که آیا کنترل حملات فلج میتواند قدرت عضلانی را حفظ کرده و از جایگزینی چربی جلوگیری کند.
سندرم اندرسون-تاویل یک اختلال اتوزومال غالب از ژن KCNJ2 است که کد کننده کانال پتاسیم ورودی-اصلاحکننده ۲.۱ (Kir2.1) است. Kir2.1 در عضله اسکلتی، عضله قلب، مغز و ساختارهای استخوانی سر، ستون فقرات و اندامها بیان میشود. درگیری عضلات اسکلتی و قلبی، همراه با ویژگیهای دیسمورفیک، از مشخصههای بیماری هستند. ویژگیهای دیسمورفیک شامل کوتاهی قد، اسکولیوز، هایپرتلوریسم (یعنی افزایش فاصله بین حدقه چشم)، گوشهای کمارتفاع، میکروگناتیا (یعنی فک کوچک)، کلینوداکتیلی (یعنی انحنای انگشت پنجم دست یا پا) و سینداکتیلی (یعنی به هم چسبیدن انگشتان دست یا پا) است (شکل ۸-۴). میکروگناتیا شایعترین ویژگی دیسمورفیک است. ضعف دورهای یا علائم قلبی معمولاً در دهه اول یا دوم زندگی شروع میشوند. ضعف ثابت به دلیل میوپاتی میتواند بدون ضعف دورهای در تقریباً یک چهارم بیماران رخ دهد و به قدری شدید باشد که نیاز به ویلچر یا سایر وسایل کمکی راه رفتن داشته باشد.
سابقه خانوادگی مثبت در صورت وجود مفید است، اما سابقه خانوادگی منفی سندرم اندرسون-تاویل را رد نمیکند. هنگام گرفتن سابقه خانوادگی، مهم است که در مورد تمام علائم سندرم اندرسون-تاویل، نه فقط ضعف، سوال شود. نگاه کردن به عکسهای خانوادگی برای دیدن شواهدی از ویژگیهای دیسمورفیک صورت که ممکن است نادیده گرفته شده باشند، میتواند مفید باشد. این مرحله حیاتی است زیرا تظاهرات بالینی متغیر است، حتی در بین اعضای خانواده، و نیمی از واریانتهای ژنی دِنوو هستند. ویژگیهای دیسمورفیک ممکن است در تقریباً ۱۰% از بیماران وجود نداشته باشند و در تقریباً یک سوم خفیف باشند. به دلیل تغییرپذیری علائم، تمام اعضای خانواده فرد اصلی باید برای آزمایش ژنتیکی سندرم اندرسون-تاویل ارائه شوند.
درگیری قلبی در سندرم اندرسون-تاویل بیشتر شامل انواع آریتمیها است که برخی از آنها تهدید کننده حیات هستند. ویژگیهای ECG مانند موجهای U بزرگ شده، انقباضات بطنی نابجا، یا فواصل QTc یا QUc طولانی ممکن است وجود داشته باشد. سنکوپ ناشی از آریتمیهای علامتدار در تقریباً یک چهارم بیماران رخ میدهد و تقریباً ۱۳% به پیس میکر یا دفیبریلاتور قلبی نیاز دارند. در بیشتر بیماران مبتلا به سندرم اندرسون-تاویل، دورههای ضعف با هیپوکالمی همراه است و حتی ممکن است شبیه فلج دورهای هیپوکالمیک باشد. در نسبت کمتری، دورهها از نظر پتاسیم سرم و عوامل محرک شبیه فلج دورهای هیپرکالمیک هستند. پتاسیم ممکن است در طول دورهها نیز طبیعی باشد. هم ورزش و هم استراحت پس از ورزش میتوانند باعث تحریک ضعف در سندرم اندرسون-تاویل شوند. در یک گروه از ۵۲ بیمار مبتلا به سندرم اندرسون-تاویل تأیید شده و واریانتهای KCNJ2، ۴۰ بیمار (۷۷%) ضعف عضلانی دورهای را توصیف کردند. ضعف اندام تحتانی پروگزیمال شایعترین الگوی حمله بود. هیچ کدام ضعف عضلات جمجمه، صورت، بصل النخاع یا تنفسی نداشتند.
ضعف عضلانی ثابت در تقریباً ۲۵% از بیماران وجود دارد، که عمدتاً عضلات پروگزیمال پاها یا، کمتر شایع، بازوها را درگیر میکند. درد عضلانی، خستگی و فیبریلاسیون ممکن است در برخی از بیماران مبتلا به سندرم اندرسون-تاویل رخ دهد. در ۵/۲۳ بیمار (۲۲%)، تست ورزش طولانی طبیعی بود. هفت نفر از ده بیمار که MRI پا انجام دادند، دارای رسوب چربی در بخش خلفی ران و عضلات ساق پا بودند. تظاهر اولیه در ۵/۵۲ بیمار قلبی بود، که شامل تپش قلب و سپس سنکوپ بود. به طور جالب، آن پنج بیمار همگی دارای فواصل QT و QU طبیعی در ECG بودند اما نظارت هولتر ۲۴ تا ۴۸ ساعته غیرطبیعی داشتند. فقط دو نفر از پنج بیمار موج U در ECG داشتند. از آنجایی که ECG غربالگری شاخص خوبی برای اختلال عملکرد قلبی زمینهای در سندرم اندرسون-تاویل نیست، در صورت مشکوک شدن به سندرم اندرسون-تاویل، نظارت هولتر برای غربالگری قلبی ضروری است. اکوکاردیوگرافی ترانستوراسیک نیز لازم است زیرا ناهنجاریهای ساختاری ممکن است وجود داشته باشند، اگرچه معمولاً خفیف هستند. بیشتر اوقات، زمینه ساختاری برای آریتمی یافت نمیشود. درمان سندرم اندرسون-تاویل شامل ارجاع به متخصص قلب یا مراقبت مداوم قلبی است که اغلب علاوه بر دستگاههای قابل کاشت، شامل درمان دارویی نیز میشود. باید از داروهایی که فاصله QT را طولانی میکنند، اجتناب شود.
احتمالاً به دلیل بیان مرکزی KCNJ2، تظاهرات شناختی مانند اختلال در عملکرد اجرایی یا اختلال حافظه ممکن است وجود داشته باشد و در یک گروه از بیماران مبتلا به سندرم اندرسون-تاویل در ۱۷% مشاهده شد. امتیازات در تستهای عصب روانشناختی، اختلال در درک کلامی، حافظه کاری، سازماندهی ادراکی و سرعت پردازش را نشان داد که ممکن است بر فرصتهای آموزشی و شغلی تأثیر بگذارد. این تظاهرات مرکزی در بیمارانی با شروع بیماری قبل از ۱۰ سالگی، ویژگیهای دیسمورفیک و ضعف شدیدتر رخ داد.
به ندرت، واریانتهای پاتوژن در RYR1 میتوانند باعث فلج دورهای غیر معمول شوند. در نتیجه، پنلهای تست ژنتیکی موجود برای مشکوک شدن به فلج دورهای شامل RYR1 هستند. در چهار بیمار گزارش شده، شروع علائم بین سنین ۱۸ تا ۲۴ سالگی رخ داد که دیرتر از سایر فلجهای دورهای اولیه است. علائم اضافی شایع شامل میالژی و گرفتگی عضلات بود. سابقه تاخیر در نقاط عطف رشد یا مشکلات عملکرد حرکتی در دوران کودکی در نیمی از بیماران گزارش شده رخ داد. در این گروه کوچک از بیماران، CK سرم طبیعی بود و تست ورزش طولانی طبیعی یا غیرطبیعی بود. هیستوپاتولوژی عضلانی طیفی از یافتهها را از طبیعی تا میوپاتیک خفیف، تا شامل ساختارهای هسته مانند معمولی واریانتهای پاتوژن RYR1 نشان داد. تست ژنتیکی شامل ژنهای فلج دورهای (SCN4A، CACNA1S و KCNJ2) در این بیماران منفی بود. شروع دیرهنگام فلج دورهای همراه با میالژی و گرفتگی عضلات باید مشکوک به فلج دورهای اولیه مرتبط با RYR1 باشد.
واریانتهای پاتوژن در MCM3P اخیراً به عنوان یک علت بسیار نادر فلج دورهای کشف شدهاند. افراد یک خویشاوند، دورههای فلج بین سنین ۱۵ تا ۲۹ سالگی داشتند. یک بیمار دچار حمله شبیه فلج دورهای هیپوکالمیک با کاهش ناگهانی پتاسیم سرم شد. این بیمار همچنین پاسخ خوبی به درمان با استازولامید داشت. MCM3P در صادرات mRNA از هسته به سیتوپلاسم دخیل است. مکانیسمی که واریانتهای MCM3P این فنوتیپ را ایجاد میکنند، نامشخص است؛ با این حال، این ژن به عنوان یک علت احتمالی برای فلج دورهای هیپوکالمیک با شروع دیررس شایسته در نظر گرفتن است. یک بیمار مبتلا به فلج دورهای هیپوکالمیک و تشنج غیابی با واریانت پاتوژن دِنوو در ATP1A2 گزارش شده است. تشنجهای غیابی در سن ۴ ماهگی شروع شد، در حالی که دورههای فلج دورهای در سن ۳ سالگی شروع شد. پتاسیم سرم در طول دورهها کم بود. بیوپسی عضله تغییرات خفیف میوپاتیک غیر اختصاصی را نشان داد. هیچ درگیری قلبی وجود نداشت. تجزیه و تحلیل عملکردی پمپ سدیم/پتاسیم آدنوزین تری فسفاتاز، جریان نشتی پمپ را مشابه جریانهای پورت که در کانالهای سدیم و کلسیم وابسته به ولتاژ واریانت در فلج دورهای هیپوکالمیک رخ میدهند، نشان داد. علائم این بیمار با استازولامید بهبود نیافت و در واقع بدتر شد. استازولامید باعث اسیدوز متابولیک میشود که جریان نشتی را از طریق پمپ سدیم/پتاسیم آدنوزین تری فسفاتاز افزایش میدهد و بنابراین باید در موارد مشابه ناشی از واریانتهای ATP1A2 از آن اجتناب شود. در عوض، مکمل پتاسیم یا دیورتیکهای پتاسیمنگهدار باید فعالیت پمپ را تقویت کرده و جریانهای خالص خروجی را ترویج کنند. با جبران نشتی ورودی، این استراتژیها شانس بیشتری برای کاهش دورههای فلج در این بیماران دارند.
مدیریت فلج دورهای شامل اجتناب از عوامل محرک تا حد امکان، درمان حملات حاد و پیشگیری از حملات است. جدول ۸-۵ این اقدامات را خلاصه میکند.
درمانهای فعلی برای اختلالات میوتونیک غیر دیستروفیک و فلج دورهای رضایتبخش نیستند. نسبت بالایی از بیماران همچنان از علائم رنج میبرند و هیچ درمان تعدیل کننده بیماری وجود ندارد. روشن کردن پاتوفیزیولوژی ضعف عضلانی ثابت در بیماران مبتلا به میتونیا کنژنیتا، فلج دورهای هیپرکالمیک و فلج دورهای هیپوکالمیک، امکان توسعه استراتژیهای پیشگیرانه را فراهم میکند. استفاده بالقوه از درمانهای ترکیبی دارویی و رویکردهای ژن درمانی در این اختلالات ملاحظات مهمی برای تحقیقات آینده هستند.
رابدومیولیز بیماری دیگری است که میتواند باعث ضعف دورهای عضلات اسکلتی شود. اتیولوژی آن متنوع است و شامل شرایط سمی، متابولیک، تروماتیک، خودایمنی، عفونی و ژنتیکی میشود. در حالی که آسیبشناسی اولیه شامل آسیب به میوفیبرها است، آزادسازی محتویات داخل سلولی به گردش خون منجر به اثرات پاییندستی میشود که بر چندین سیستم ارگانی، به ویژه کلیهها، تأثیر میگذارد. این خطر اهمیت مراقبت بینرشتهای را در مدیریت مؤثر بیماری برجسته میکند. یک تعریف استاندارد برای رابدومیولیز وجود نداشته است. یک کارگاه اخیر مرکز عصبی-عضلانی اروپا به این شکاف پرداخت. رابدومیولیز یک سندرم بالینی از ضعف عضلانی حاد، میالژی و تورم عضلانی است که همراه با CK سرم بیش از ۱۰,۰۰۰ واحد در لیتر در حالت فعالیت یا بیش از ۵۰۰۰ واحد در لیتر در حالت غیرفعال است. در بیماران با اختلال عصبی-عضلانی زمینهای، CK بیش از ۵ تا ۱۰ برابر سطح پایه بیمار، رابدومیولیز را تعریف میکند. معیارهای رابدومیولیز خفیف به علاوه میوگلوبینوری یا آسیب حاد کلیه، تعریف رابدومیولیز شدید را برآورده میکند.
رابدومیولیز میتواند ناشی از بیماری عضلانی اکتسابی یا ژنتیکی باشد. اتیولوژیهای اکتسابی رابدومیولیز شایعتر از اتیولوژیهای ژنتیکی هستند و باید قبل از شروع ارزیابی تشخیصی بیشتر برای ناهنجاریهای ژنتیکی، به دقت رد شوند. جدول ۸-۶ دستههای کلی اتیولوژیهای اکتسابی رابدومیولیز را فهرست میکند و مورد ۸-۳ مثالی گویا را ارائه میدهد. با جمعآوری جزئیات کلیدی از تظاهرات بیمار، بررسی کامل قرار گرفتن در معرض عوامل احتمالی و تستهای آزمایشگاهی مرتبط معمولاً منجر به تشخیص اتیولوژیهای اکتسابی رابدومیولیز میشود. علل ژنتیکی رابدومیولیز شامل میوپاتیهای متابولیک، دیستروفیهای عضلانی و سایر اختلالات است. این بخش بر این علل رابدومیولیز تمرکز دارد. شرح مفصلی از مدیریت رابدومیولیز، ناشی از علل اکتسابی و ژنتیکی، فراتر از دامنه این مقاله است اما در جای دیگر به خوبی خلاصه شده است.
دیستروفیهای عضلانی میتوانند به این شکل "شبه متابولیک" بروز کنند و مهم هستند که در نظر گرفته شوند، همانطور که در مورد ۸-۴ نشان داده شده است. جدول ۸-۷ نقصهای ژنتیکی غیر متابولیکی را که ممکن است با رابدومیولیز همراه باشند، فهرست میکند. عوامل محرک رابدومیولیز در اختلالات ژنتیکی شامل ورزش و سایر عوامل، مانند داروها و بیماری تبدار، هستند. مخفف RHABDO به پزشکان کمک میکند تا بیمارانی را که باید برای آزمایش ژنتیکی در نظر گرفته شوند، انتخاب کنند (جدول ۸-۸).
در اختلالات متابولیسم عضله اسکلتی، اختلال در متابولیسم کربوهیدرات، لیپید یا میتوکندری باعث بیماری عضلانی میشود. نوع سوبسترای مورد استفاده برای تولید آدنوزین تری فسفات (ATP) توسط عضله اسکلتی بسته به مدت و شدت ورزش متفاوت است. اکسیداسیون اسید چرب در طول ورزش با شدت پایینتر (تقریباً ۶۰% تا ۶۵% حداکثر جذب اکسیژن) غالب است و گلیکولیز هوازی در شدتهای بالاتر ورزش (تقریباً ۸۰% تا ۱۰۰% حداکثر جذب اکسیژن) غالب است. برای ورزش شدید کوتاه مدت، عضله اسکلتی از ATP موجود، ATP احیا شده از کراتین فسفات، و گلیکوژنولیز یا گلیکولیز بیهوازی برای ۲ دقیقه اول قبل از در دسترس قرار گرفتن ATP از گلیکولیز هوازی استفاده میکند.
فسفریلاسیون اکسیداتیو با تولید ATP در میتوکندری تحت شرایط هوازی رخ میدهد. واریانتهای DNA میتوکندری که منجر به نارسایی در تولید ATP میشوند، میتوانند باعث رابدومیولیز شوند. برخی میوپاتیهای متابولیک با علائم مربوط به درگیری فقط عضلات اسکلتی بروز میکنند، در حالی که برخی دیگر، مانند اختلالات میتوکندریایی، ممکن است با تظاهرات چند سیستمی بروز کنند.
علائم زیر باید پزشکان را به در نظر گرفتن میوپاتیهای متابولیک ترغیب کند: عدم تحمل ورزش (یعنی درد عضلانی محدود کننده ورزش، ضعف، گرفتگی عضلات، یا تنگی نفس) یا اجتناب از ورزش به دلیل عدم تحمل، مشکل در همگام شدن با همسالان در ورزش، گرفتگیهای عضلانی طولانی مدت ناشی از ورزش، دورههای رابدومیولیز ناشی از فعالیت، هیپرCKمی، پدیده "نسیم دوم"، یا انقباضات گذرا. پدیده نسیم دوم زمانی است که ورزش پس از حدود ۱۰ دقیقه ورزش متوسط، با یک استراحت کوتاه، و شروع مجدد، بسیار آسانتر میشود. سهولت افزایش یافته میتواند به صورت گرفتگیهای عضلانی ناشی از ورزش کمتر یا درد، یا تلاش کمتر مورد نیاز برای تکمیل همان فعالیت باشد.
پدیده نسیم دوم با تحویل سوبستراهای خونی، از جمله گلوکز و اسیدهای چرب آزاد برای متابولیسم هوازی، همراه است. پدیده نسیم دوم در بیماران مبتلا به کمبود میوفسفوریلاز دیده میشود، اما در زمینه اختلالات گلیکولیتیک رخ نمیدهد. در بیماران مبتلا به رابدومیولیز، تعیین عوامل محرک، مانند روزهداری، داروها، تب، عفونت، یا خوردن وعدههای غذایی غنی از کربوهیدرات، میتواند یک دسته از اختلالات متابولیک را بر دیگری ترجیح دهد. سابقه خانوادگی معمولاً منفی است زیرا تمام اختلالات متابولیک عضلات که شامل کربوهیدراتها و لیپیدها هستند، اتوزومال مغلوب هستند، به جز کمبود کیناز فسفوریلاز b و کمبود کیناز فسفوگلیسرات ۱ که وابسته به X مغلوب هستند.
معاینه فیزیکی در بیماران مبتلا به مشکوک شدن به میوپاتیهای متابولیک معمولاً طبیعی است. به عنوان مثال، اگر یافتههای زیر وجود داشته باشند، به سمت سایر اختلالات ذکر شده (در پرانتز) اشاره میکنند: هیپرتروفی منتشر عضلانی (کانالاختلالات سدیم یا کلر)، هیپرتروفی ساق پا (دیستروفینوپاتیها و واریانتهای پاتوژن FKRP)، میتونیا بالینی یا پارامیتونیا (کانالاختلالات عضله اسکلتی)، یا عضلات موجدار (کاولئینوپاتی). پتوز و ناهنجاریهای حرکت چشم، اگر وجود داشته باشند، سرنخهایی برای حمایت از میوپاتی میتوکندریایی خواهند بود.
تحقیقات آزمایشگاهی میتواند به سمت یک میوپاتی متابولیک خاص اشاره کند (جدول ۸-۹). افزایش سطح استیلکارنیتین سرم در تمام طول زنجیر نشاندهنده کمبود اکسیداسیون چند استیل-کوآنزیم A دهیدروژناز است، وضعیتی که ممکن است به درمان ریبوفلاوین پاسخ دهد. این اختلال یک اختلال اکسیداسیون اسید چرب حیاتی است که نباید نادیده گرفته شود.
تست ورزش ساعد، که زمانی سنگ بنای تشخیص بود، با ظهور توالییابی نسل بعدی کمتر انجام میشود. با این حال، هنوز برای روشن کردن پاتوژنیسیته واریانتهای PYGM با اهمیت نامشخص مفید است. برای انجام تست، یک ورید قرار داده میشود، بیمار دست ایپسیلترال را ورزش میدهد و سطح لاکتات و آمونیاک سرم در خط پایه و سپس پس از ۱ دقیقه ورزش اندازهگیری میشود. ورزش با فشردن یک دینامومتر، توپ تنیس یا حوله پیچیده شده برای ۶ چرخه (۱ چرخه = ۹ ثانیه فشار، ۱ ثانیه استراحت) در ۶۰ ثانیه انجام میشود. در افراد طبیعی، لاکتات و آمونیاک به سطوحی بیش از ۳ برابر خط پایه افزایش مییابند. افزایش آمونیاک پس از ورزش بدون افزایش متناسب در لاکتات نشاندهنده اختلال ذخیره گلیکوژن است (به جز کمبود کیناز فسفوریلاز b، که با این الگو همراه نیست). افزایش لاکتات بدون افزایش متناسب در آمونیاک در کمبود آدنیلات دئمیناز دیده میشود. اگر نه آمونیاک و نه لاکتات پس از ورزش افزایش یابند، به این معنی است که بیمار به اندازه کافی ورزش نکرده است و هیچ نتیجهگیری معنیداری از آزمایش نمیتوان گرفت.
تست ورزش ساعد، میوپاتیهای میتوکندریایی را ارزیابی نمیکند. در عوض، فاکتور رشد/تمایز ۱۵ (GDF-15) سرم یک بیومارکر غربالگری برای اختلالات میتوکندریایی است. در مطالعهای که سطوح سرمی GDF-15 را بین بیماران مبتلا به میوپاتیهای میتوکندریایی، میوپاتیهای متابولیک، دیستروفیهای عضلانی و افراد سالم مقایسه کرد، غلظت GDF-15 در بیماران مبتلا به میوپاتی میتوکندریایی در مقایسه با بیماران مبتلا به میوپاتیهای متابولیک (۴.۷ برابر، ۹۵% فاصله اطمینان [CI]: ۲.۸ تا ۷.۹؛ P<0.001)، دیستروفیهای عضلانی (۴.۲ برابر، ۹۵% CI: ۲.۶ تا ۶.۹؛ P<0.001) و گروههای کنترل سالم (۵.۷ برابر، ۹۵% CI: ۳.۴ تا ۹.۷؛ P<0.001) به طور قابل توجهی افزایش یافته بود.
در مطالعه دیگری، هم فاکتور رشد ۲۱ (FGF21) سرم و هم GDF-15 در بیماران مبتلا به اختلالات مستقیماً مؤثر بر ترجمه میتوکندری، یا حذفهای اولیه یا ثانویه DNA میتوکندری، به طور قابل توجهی افزایش یافتند. با این حال، هر دو فقط به طور متوسط در نقصهای میتوکندریایی مؤثر بر زیرواحد زنجیره تنفسی یا فاکتورهای مونتاژ افزایش یافتند.
حساسیت و اختصاصیت کلی FGF21 و GDF-15 برای بیماران مبتلا به میوپاتی میتوکندریایی به ترتیب ۸۹.۳% در مقابل ۸۶.۴% و حساسیت به ترتیب ۶۷.۳% و ۷۶.۰% بود. FGF21 سرم یک بیومارکر اختصاصی برای نقصهای ترجمه میتوکندریایی با تظاهرات عضلانی، از جمله واریانتهای tRNA میتوکندریایی و حذفهای اولیه و ثانویه DNA میتوکندری، شایعترین علل بیماری میتوکندریایی است. با این حال، FGF21 سرم طبیعی، نقایص زنجیره تنفسی ساختاری یا فاکتورهای مونتاژ را رد نمیکند.
بیشتر پنلهای تست ژنتیکی شامل ژنهای شناخته شده عامل میوپاتیهای متابولیک ناشی از نقص آنزیمهای گلیکوژنولیتیک و گلیکولیتیک، اختلالات اکسیداسیون اسید چرب، میوپاتیهای میتوکندریایی ناشی از واریانتهای ژن هستهای، و تظاهرات شبه متابولیک دیستروفیهای عضلانی هستند. برای میوپاتیهای میتوکندریایی ناشی از واریانتهای DNA میتوکندریایی (mt-DNA)، به دلیل هتروپلاسمی، تست ژنتیکی DNA میتوکندریایی بهتر است مستقیماً بر روی بافت بیوپسی عضله انجام شود.
اخیراً، واریانتهای ژنتیکی در پروتئین متصل به LMNA عضلانی، دیستروبروین، ابسکرین و زنجیره سنگین میوزین-۱ گزارش شدهاند که باعث رابدومیولیز میشوند. این ژنهای تازه شناسایی شده عامل رابدومیولیز در پنلهای تست ژنتیکی میوپاتی متابولیک و رابدومیولیز تجاری موجود گنجانده نشدهاند. بنابراین، هنگامی که پنلهای تست ژنتیکی رابدومیولیز یا میوپاتی متابولیک منفی هستند، ادامه دادن با توالییابی کل اگزوم یا کل ژنوم مهم است. علیرغم تست ژنتیکی گسترده، برخی بیماران بدون علت ژنتیکی شناسایی شده باقی میمانند، که نیاز به کار کشف ژن اضافی را برجسته میکند.
کانالاختلالات عضلانی، اختلالات عضلانی نادر اتوزومال غالب یا مغلوب ناشی از واریانتهای پاتوژن در ژنهای کانال یونی عضله اسکلتی هستند. تاخیر در تشخیص احتمالاً به دلیل ماهیت متنوع علائم، به ویژه در کودکان و بیماران با تظاهرات خفیف است. تشخیص زودهنگام میتواند از عوارض تهدید کننده حیات مانند لارنگواسپاسم دورهای شدید نوزادی جلوگیری کرده و کیفیت زندگی را بهبود بخشد. اگرچه داروهای علامتی وجود دارند، پاسخ به درمان معمولاً ناقص است و درمانی وجود ندارد. در میان کانالاختلالات عضلانی، تشخیص سندرم اندرسون-تاویل به دلیل شیوع بالای آریتمیهای قلبی شدید و بالقوه کشنده مرتبط، به ویژه مهم است. MRI عضلانی در بیماران مبتلا به فلج دورهای، تجمع چربی داخل عضلانی را نشان میدهد، حتی در بیمارانی که ضعف بالینی ثابت ندارند. مطالعات آینده با تمرکز بر پاسخ این ناهنجاریها به درمان در مطالعات طولانی مدت، به تعیین اینکه آیا MRI عضلانی میتواند یک بیومارکر مفید در کارآزماییهای بالینی باشد، کمک خواهد کرد. برای ناهنجاریهای ژنتیکی جدیدتر مرتبط با فلج دورهای، ارزیابی سیستماتیک اثربخشی درمانهای مختلف مورد نیاز است.
یک تعریف استاندارد از رابدومیولیز برای مراقبت بالینی و تحقیقات مهم است زیرا ژنهای بیشتری که عامل رابدومیولیز هستند و در عملکردهای سلولی مختلف دخیلند، شناسایی میشوند. این ژنهای جدید بخشی از پنلهای تست ژنتیکی رابدومیولیز تجاری موجود نیستند. بنابراین، توالییابی کل اگزوم یا کل ژنوم در حال حاضر برای شناسایی ناهنجاریها در این ژنها لازم است.
Thank you for listening to this Podhoc podcast.
