میوپاتی‌های التهابی: حمله خودایمنی به عضلات

You are listening to a Podhoc podcast — a platform where anything can be turned into a Podcast to Learn in Motion.
ماهیچه‌های خود را درگیر مبارزه خودایمنی می‌بینند. این گروه از بیماری‌های پیچیده، که به عنوان میوپاتی‌های التهابی شناخته می‌شوند، جایی که سیستم ایمنی بدن به اشتباه به بافت عضلانی اسکلتی حمله می‌کند، موضوع بحث امروز ماست. ما این بیماری‌ها را به پنج زیرگروه اصلی تقسیم خواهیم کرد: میوسیت با جسم تنهای انحصاری، میوپاتی‌های نکروتیک ناشی از سیستم ایمنی، سندرم آنتی‌سینتتاز، میوسیت هم‌پوشان، و درماتومیوسیت. هر کدام از این‌ها ویژگی‌های بالینی و پیامدهای خاص خود را دارند.
درک عمیق این بیماری‌ها نیازمند بررسی دقیق جزئیات هر زیرگروه است. میوسیت با جسم تنهای انحصاری و میوپاتی‌های نکروتیک ناشی از سیستم ایمنی عمدتاً عضلات را درگیر می‌کنند، و پیش‌آگهی در این موارد تا حد زیادی به شدت اختلال عملکرد بستگی دارد. در مقابل، سندرم آنتی‌سینتتاز، میوسیت هم‌پوشان و درماتومیوسیت بیماری‌های سیستمی هستند که می‌توانند پوست، مفاصل و ریه‌ها را نیز تحت تأثیر قرار دهند و گاهی تهدیدکننده زندگی باشند.
یکی از پیشرفت‌های مهم در این زمینه، شناسایی آنتی‌بادی‌های ویژه میوسیت است. این آنتی‌بادی‌ها نقش کلیدی در تشخیص، طبقه‌بندی زیرگروه‌ها و پیش‌بینی روند بیماری دارند. درک مکانیسم‌های پاتولوژیکی منحصربه‌فرد هر زیرگروه، اکنون امکان رویکردهای درمانی هدفمندتر را فراهم کرده است.
این میوپاتی‌های التهابی در واقع اختلالات خودایمنی هستند که با نفوذ بافت التهابی در عضلات مشخص می‌شوند. در گذشته به عنوان "ایدیوپاتیک" شناخته می‌شدند، اما امروزه به عنوان میوپاتی‌های ناشی از سیستم ایمنی با مکانیسم‌های پاتوفیزیولوژیکی پیچیده شناخته می‌شوند. اصطلاح "پلی‌میوسیت" در سال ۱۸۸۶ و "درماتومیوسیت" در سال ۱۸۹۱ ظهور کردند.
معیارهای تشخیصی قطعی در سال ۱۹۷۵ توسط بوهان و پیتر پایه‌ریزی شد که بر اساس تظاهرات پوستی، این بیماری‌ها را متمایز می‌کرد. طبقه‌بندی‌های بعدی، زیرگروه‌های حیاتی مانند سندرم آنتی‌سینتتاز در سال ۱۹۹۰، میوسیت با جسم تنهای انحصاری در سال ۱۹۹۵، و میوپاتی‌های نکروتیک ناشی از سیستم ایمنی در سال ۲۰۰۴ را مشخص کردند.
هر زیرگروه ویژگی‌های فنوتیپی، خصوصیات پاتومورفولوژیکی و آنتی‌بادی‌های خاص خود را دارد. بسیاری از مواردی که پیشتر به عنوان پلی‌میوسیت شناخته می‌شدند، اکنون در طیف سایر بیماری‌های بافت همبند مانند اسکلروز سیستمیک یا بیماری‌های بافت همبند مختلط طبقه‌بندی می‌شوند و به آنها "میوسیت هم‌پوشان" گفته می‌شود.
با این حال، تعداد کمی از بیماران وجود دارند که بیماری آن‌ها با هیچ‌کدام از این زیرگروه‌ها مطابقت ندارد. این موارد در حال حاضر پلی‌میوسیت نامیده می‌شوند، اما این مفهوم به عنوان یک زیرگروه جداگانه، نسبتاً نادر محسوب می‌شود. اگرچه وجود درماتومیوسیت مورد تردید نیست، اما زیرگروه‌هایی با پیش‌آگهی‌های متفاوت بر اساس آنتی‌بادی‌های خاص شناسایی شده‌اند.
این بررسی به درک معاصر این میوپاتی‌های خودایمنی پیچیده می‌پردازد و تحولات در طبقه‌بندی، مکانیسم‌های بیماری‌زایی و درمان‌های فعلی و آینده را مورد بحث قرار می‌دهد. ابتدا به اپیدمیولوژی این بیماری‌ها نگاهی خواهیم انداخت.
میوپاتی‌های التهابی ایدیوپاتیک بیماری‌های نادری هستند. تخمین زده می‌شود که بروز آن‌ها حدود ۰.۷۹ در هر ۱۰۰,۰۰۰ نفر در سال باشد و شیوع آن‌ها ۱۴ مورد در هر ۱۰۰,۰۰۰ نفر است. البته، تفاوت‌های قابل توجهی بسته به منطقه و تعاریف مورد استفاده مشاهده می‌شود.
مانند سایر بیماری‌های خودایمنی روماتیسمی، میوپاتی‌های التهابی ایدیوپاتیک بیشتر زنان را تحت تأثیر قرار می‌دهند، با استثنای قابل توجه میوسیت با جسم تنهای انحصاری که بیشتر در مردان رخ می‌دهد. درماتومیوسیت می‌تواند در هر سنی رخ دهد، اما زمانی که قبل از ۱۵ سالگی ظاهر می‌شود، معمولاً به عنوان درماتومیوسیت جوانان شناخته می‌شود.
میوپاتی‌های نکروتیک ناشی از سیستم ایمنی، سندرم آنتی‌سینتتاز و میوسیت هم‌پوشان در کودکان نادر هستند. میوسیت با جسم تنهای انحصاری تقریباً همیشه پس از ۳۵ سالگی شروع می‌شود و اغلب در حدود ۶۰ سالگی در افراد مبتلا ظاهر می‌شود.
اگرچه میوپاتی‌های التهابی ایدیوپاتیک بیماری‌های اکتسابی هستند، اما دارای مؤلفه ژنتیکی قابل توجهی هستند که بر استعداد ابتلا تأثیر می‌گذارد. مطالعات ارتباط ژنوم در کل، ناحیه HLA را به عنوان قوی‌ترین ناحیه مرتبط شناسایی کرده‌اند، با الگوهای متمایز در زیرگروه‌ها. تخمین زده می‌شود که وراثت‌پذیری در دوقلوهای همسان تا ۲۴ درصد باشد.
این آمار نشان‌دهنده تأثیر عوامل محیطی، هم عفونی و هم غیرعفونی است. عواملی مانند سیگار کشیدن، تشعشعات فرابنفش، سرطان و برخی داروها مانند استاتین‌ها نیز دخیل هستند. میوپاتی ناشی از مهارکننده‌های بررسی ایمنی، یک عارضه جانبی خاص مرتبط با ایمنی در زمینه انکولوژی است که خارج از محدوده این بررسی قرار دارد.
اکنون به ویژگی‌های بالینی این بیماری‌ها خواهیم پرداخت. نقطه کانونی این میوپاتی‌ها، درگیری عضلانی است. نحوه شروع، محل ضعف عضلانی، سطح آنزیم‌های عضلانی و ویژگی‌های پاتومورفولوژیکی عضلانی، زیرگروه‌های مختلف را مشخص می‌کنند.
میوسیت با جسم تنهای انحصاری به صورت یک وضعیت پیشرونده آهسته با ضعف عضلانی نامتقارن، به ویژه در عضلات چهارسر ران و خم‌کننده‌های انگشتان، تظاهر می‌کند؛ این توزیع تقریباً بیماری‌زا است. سطح کراتین کیناز در بیماران مبتلا به میوسیت با جسم تنهای انحصاری می‌تواند از طبیعی تا به طور متوسط افزایش یافته باشد.
تصویربرداری رزونانس مغناطیسی (MRI) اغلب التهاب و جایگزینی چربی در الیاف عضلانی خم‌کننده‌های عمقی انگشتان و عضلات چهارسر ران را نشان می‌دهد. میوپاتی‌های نکروتیک ناشی از سیستم ایمنی در بیشتر موارد، پیشرفت سریع نشان می‌دهند و عمدتاً ناحیه لگن را درگیر می‌کنند، با سطوح کراتین کیناز که به طور مشخص بالا هستند.
MRI عضلات در بیماران مبتلا به میوپاتی نکروتیک ناشی از سیستم ایمنی ممکن است نشانه‌های فعالیت بیماری (سیگنال بیش از حد در تصاویر T2-weighted) را در گروه‌های عضلانی لگنی-رانی و نواحی کمری، و آسیب عضلانی با جایگزینی چربی الیاف عضلانی (سیگنال بیش از حد در تصاویر T1-weighted) نشان دهد، که در بیمارانی که درمان آن‌ها به تأخیر افتاده است، شایع است.
در سندرم آنتی‌سینتتاز، نقایص عضلانی متقارن، نزدیک به تنه و تحت حاد هستند و معمولاً شدت متوسطی دارند، علی‌رغم افزایش مکرر و قابل توجه سطح کراتین کیناز. قابل ذکر است که در حدود یک سوم بیماران مبتلا به سندرم آنتی‌سینتتاز، میوسیت ممکن است ایجاد نشود، اما درگیری مشخص ارگان‌ها (که در ادامه به آن می‌پردازیم) ممکن است در طول سیر بیماری ایجاد شود، با تنوع قابل توجه بسته به آنتی‌بادی‌های خاص سندرم آنتی‌سینتتاز موجود.
حداقل یک سوم بیماران مبتلا به درماتومیوسیت ممکن است ضعف عضلانی خفیف یا بدون ضعف داشته باشند، وضعیتی که به عنوان درماتومیوسیت آمیوپاتیک شناخته می‌شود. هنگامی که ضعف عضلانی وجود دارد، معمولاً به صورت ضعف متقارن تظاهر می‌کند، و عضلات دلتوئید اغلب اولین عضلاتی هستند که تحت تأثیر قرار می‌گیرند. سطح کراتین کیناز در درماتومیوسیت ممکن است طبیعی باشد و به طور قابل توجهی با ضعف عضلانی ارتباط ندارد.
در حالی که درماتومیوسیت و سندرم آنتی‌سینتتاز ممکن است با علائم عضلانی ظاهر شوند، درگیری خارج عضلانی می‌تواند تصویر بالینی را در زمان شروع بیماری غالب کند. در مقابل، میوسیت با جسم تنهای انحصاری و میوپاتی نکروتیک ناشی از سیستم ایمنی، تظاهرات خارج عضلانی قابل توجهی نشان نمی‌دهند.
ضایعات پوستی از ویژگی‌های بارز درماتومیوسیت هستند، اگرچه تغییرات پوستی همچنین از ویژگی‌های رایج در سندرم آنتی‌سینتتاز و میوسیت هم‌پوشان هستند. راش پوستی کلاسیک درماتومیوسیت شامل راش "هلیوتروپ" است که پلک‌های فوقانی و ناحیه دور چشم را تحت تأثیر قرار می‌دهد.
اریتم روی دست‌ها، شامل مفاصل متاکارپوفالانژیال، مفاصل بین فالانژیال پروگزیمال و نواحی دور ناخن، و پاپول‌های گوتترون، که به صورت پاپول‌های بنفش و پوسته‌دار ظاهر می‌شوند. علامت گوتترون، ماکول‌ها و پچ‌های اریتماتو که روی آرنج و زانوها قرار می‌گیرند، علامتی کمتر اختصاصی اما همچنان مشکوک است.
تظاهرات پوستی اضافی شامل اریتم مالار، که اغلب گسترش یافته و به صورت علامت V در قفسه سینه فوقانی و علامت شال در پشت فوقانی ظاهر می‌شود. نواحی غیر در معرض نور خورشید پوست نیز ممکن است تحت تأثیر قرار گیرند، از جمله پوست سر (گاهی با ریزش مو)، کمر و کناره‌های ران (علامت غلاف).
لازم به ذکر است که درصد کمی از بیماران (۸٪) علائم پوستی ندارند (که به عنوان درماتومیوسیت بدون درماتیت شناخته می‌شود) و اغلب مثبت برای آنتی‌بادی‌های ضد NXP2 هستند. پدیده رینود به طور شایع در درماتومیوسیت و سندرم آنتی‌سینتتاز مشاهده می‌شود، اما واسکولیت شدید با اولسرهای پوستی عمدتاً در بیمارانی با درماتومیوسیت مثبت برای آنتی‌بادی ضد MDA5 رخ می‌دهد.
دست‌های مکانیکی، که با ضایعات هیپرکراتوتیک و ترک‌خورده در نوک انگشتان مشخص می‌شوند، نشان‌دهنده سندرم آنتی‌سینتتاز هستند، اما می‌توانند در بیماران مبتلا به درماتومیوسیت مثبت برای MDA5 نیز بروز کنند. در نهایت، برخی از بیماران مبتلا به سندرم آنتی‌سینتتاز ممکن است با راش‌های نوع درماتومیوسیت مراجعه کنند؛ با این حال، تظاهرات بالینی متمایز این بیماران را از بیماران با درماتومیوسیت کلاسیک متمایز می‌کند.
به عنوان مثال، دست‌های مکانیکی، پدیده رینود، آرتریت، بیماری ریوی بینابینی یا درگیری قلبی. آرتریت پلی‌ارتریت دوطرفه و متقارن به طور مکرر در بیماران مبتلا به سندرم آنتی‌سینتتاز، میوسیت هم‌پوشان، و درماتومیوسیت مثبت برای MDA5 مشاهده می‌شود.
یک ویژگی مشترک قابل توجه در میان این شرایط، شیوع بیماری ریوی بینابینی است که بیش از ۸۰٪ بیماران را تحت تأثیر قرار می‌دهد و می‌تواند اولین یا حتی تنها تظاهر بیماری در زمان شروع باشد. اکنون به تشخیص و طبقه‌بندی این بیماری‌ها می‌پردازیم.
حدود ۷۰٪ بیماران مبتلا به میوسیت دارای آنتی‌بادی‌های قابل تشخیص هستند و شناسایی آنتی‌بادی‌های ویژه میوسیت و آنتی‌بادی‌های مرتبط با میوسیت، تشخیص و طبقه‌بندی میوپاتی‌های التهابی ایدیوپاتیک را متحول کرده است. اولین آنتی‌بادی ویژه میوسیت در سال ۱۹۷۶ از یک بیمار مبتلا به درماتومیوسیت جدا شد و امروزه حدود ۳۰ آنتی‌بادی ویژه میوسیت شناسایی شده است.
این آنتی‌بادی‌ها عموماً انحصاری هستند و فنوتیپ‌های مشخصی دارند. آنتی‌بادی‌های ویژه درماتومیوسیت شامل ضد Mi-2، ضد TIF-1γ، ضد SAE، ضد NXP2، و ضد MDA5 هستند. در سندرم آنتی‌سینتتاز، اگرچه هشت آنتی‌بادی خاص را می‌توان به طور معمول با ایمونواسی تشخیص داد، سه نوع غالب (ضد Jo-1، ضد PL-7، و ضد PL-12) بیش از ۹۰٪ موارد را تشکیل می‌دهند.
میوپاتی نکروتیک ناشی از سیستم ایمنی با دو آنتی‌بادی خاص مرتبط است: ضد SRP و ضد HMGCR. آنتی‌بادی ضد cN1A، اگرچه در میوسیت با جسم تنهای انحصاری شایع است، اما اختصاصی بودن آن محدود است زیرا در بیماران مبتلا به سندرم شوگرن، لوپوس سیستمیک و بیمارانی که درگیری عضلانی ندارند نیز یافت می‌شود.
آنتی‌بادی‌های مرتبط با میوسیت در زمینه سایر اختلالات بافت همبند که درگیری عضلانی بخشی از طیف بیماری است، رخ می‌دهند، اما همچنین در بیمارانی که فقط میوسیت دارند نیز دیده می‌شوند. آنتی‌بادی‌های مرتبط با میوسیت اصلی شامل ضد Ro52/Ro60، ضد U1-RNP، ضد Ku، و ضد PM/Scl هستند. به استثنای آنتی‌بادی‌های ضد Ro، آنتی‌بادی‌های مرتبط با میوسیت معمولاً با آنتی‌بادی‌های ویژه میوسیت همراه نیستند.
روش‌های غربالگری متعارف که از سلول‌های اپیتلیال انسانی نوع ۲ استفاده می‌کنند، اغلب فاقد حساسیت لازم برای تشخیص معمول آنتی‌بادی‌های ویژه میوسیت و آنتی‌بادی‌های مرتبط با میوسیت هستند و نیاز به استفاده از ایمونواسی‌های تجاری چندگانه را ایجاب می‌کنند. قابلیت اطمینان این آزمایش‌ها به طور کلی خوب است، اگرچه بسته به آنتی‌بادی ویژه میوسیت مورد آزمایش، این قابلیت اطمینان می‌تواند متفاوت باشد.
برخی آنتی‌بادی‌ها، مانند ضد TIF-1γ، ضد SAE، ضد EJ، ضد OJ، ضد Zo، و ضد cN1A، نتایج کم‌اثری داشته‌اند. بنابراین، در نظر گرفتن داده‌های بالینی و نتایج بیوپسی عضلانی و همبستگی آن‌ها با نتایج ایمونواسی برای محدود کردن خطاها در تفسیر ضروری است. پزشکان باید این آنتی‌بادی‌ها را فقط در زمینه بالینی مناسب در نظر بگیرند و باید تکرار آزمایش با استفاده از روش‌های استاندارد مرجع را در موارد مشکوک به نتایج مثبت کاذب یا منفی کاذب بررسی کنند.
در زمینه میوپاتی التهابی ایدیوپاتیک، تشخیص قابل اعتماد آنتی‌بادی ویژه میوسیت با آزمایش‌های مناسب، امکان تشخیص و طبقه‌بندی بیماری را فراهم می‌کند. به عنوان مثال، در بیماری با راش درماتومیوسیت تیپیک، سطح بالای کراتین کیناز، و آنتی‌بادی‌های ضد Mi2، درماتومیوسیت تشخیص داده می‌شود.
به طور مشابه، بیماری با ضعف عضلانی پروگزیمال و آنتی‌بادی‌های ضد SRP به عنوان میوپاتی نکروتیک ناشی از سیستم ایمنی طبقه‌بندی می‌شود، و بیماری با آنتی‌بادی‌های ضد Jo-1، بیماری ریوی بینابینی و پلی‌آرتریت، تشخیص سندرم آنتی‌سینتتاز را دریافت می‌کند. اولین معیارهای تشخیصی کالج آمریکایی روماتولوژی و اتحادیه اروپایی انجمن‌های روماتولوژی (ACR/EULAR) برای میوپاتی‌های التهابی ایدیوپاتیک، که استفاده از آنتی‌بادی‌های ویژه میوسیت را برای تشخیص معرفی کردند، بر اساس یک آنتی‌بادی (ضد Jo-1) استوار بود.
این محدودیت از طبقه‌بندی پلی‌میوسیت (مانند سندرم آنتی‌سینتتاز یا میوپاتی نکروتیک ناشی از سیستم ایمنی) جلوگیری می‌کرد. معیارهای ACR/EULAR، که شامل سایر آنتی‌بادی‌های ویژه میوسیت هستند، در حال حاضر تحت بازبینی قرار دارند.
هر زیرگروه میوپاتی التهابی ایدیوپاتیک از نظر بالینی-سرولوژیکی دارای الگوی پاتومورفولوژیکی مشخص خود است. بیوپسی عضلانی همچنان استاندارد طلایی برای تشخیص میوپاتی‌های التهابی ایدیوپاتیک و زیرگروه‌های آن‌ها باقی می‌ماند، اگرچه نیاز به تخصص قابل توجه دارد.
اگرچه بیوپسی عضلانی دیگر برای تشخیص میوپاتی التهابی ایدیوپاتیک در بیماران با تظاهرات بالینی-سرولوژیکی به خوبی تعریف شده، اجباری نیست، اما همچنان یک آزمایش ضروری برای بیماران بدون آنتی‌بادی‌های ویژه میوسیت و برای همه تشخیص‌های میوسیت با جسم تنهای انحصاری است.
در بیماران مبتلا به درماتومیوسیت منفی از نظر آنتی‌بادی ویژه میوسیت، به ویژه آنهایی که تظاهرات آمیوپاتیک دارند، بیوپسی پوست یک رویکرد تشخیصی جایگزین را ارائه می‌دهد که ویژگی‌های پاتولوژیکی مشخص پوست، به ویژه واسکولیت و درماتیت بینابینی را نشان می‌دهد.
فرآیند تشخیصی چالش‌های مهمی را به همراه دارد، به ویژه در بیمارانی که بیماری غالب عضلانی با شروع تدریجی دارند. نگرانی اصلی، تمایز بین میوپاتی‌های نکروتیک ناشی از سیستم ایمنی با شروع زودرس از میوپاتی‌های ژنتیکی در افراد زیر ۳۰ سال است.
در این زمینه، وجود سرولوژی مثبت در میوپاتی‌های نکروتیک ناشی از سیستم ایمنی برای تشخیص بسیار ارزشمند است و اهمیت تشخیص آنتی‌بادی‌های ویژه میوسیت را برجسته می‌کند. با این حال، فرآیند تشخیص در موارد سرونگاتیو پیچیده‌تر می‌شود، که در آن ارزیابی دقیق ویژگی‌های پاتولوژیکی عضلانی و پاسخ به درمان برای یک تشخیص دقیق حیاتی است.
تجزیه و تحلیل پاتومورفولوژیکی نه تنها دقت تشخیصی را افزایش می‌دهد، بلکه اطلاعاتی در مورد شدت درگیری ارائه می‌دهد و به رد سایر بیماری‌ها از تشخیص افتراقی کمک می‌کند. پیچیدگی بیشتر فرآیند تشخیص این واقعیت است که در مورد برخی دیستروفی‌ها، نفوذ التهابی قابل توجهی به طور منظم در بیوپسی عضلانی نشان داده می‌شود، همانطور که در شرایطی مانند دیسفرلیناپاتی‌ها و دیستروفی عضلانی فاسکاپولوهومرال دیده می‌شود.
عدم بهبود پس از درمان با داروهای گلوکوکورتیکوئید باید باعث ایجاد سوء ظن به میوپاتی ژنتیکی یا میوسیت با جسم تنهای انحصاری شود. در بیمارانی که علائم عضلانی به صورت تحت حاد ظاهر می‌شوند، پزشکان باید میوپاتی ناشی از دارو و کم‌کاری تیروئید را نیز در نظر بگیرند. میوسیت عفونی که منجر به درمان خاص می‌شود، مانند موارد ناشی از ویروس نقص ایمنی انسانی، ترشینوز یا لپتوسپیروز، یک علت بسیار نادر میوسیت باقی می‌ماند اما باید در نظر گرفته شود.
بیوپسی عضلانی همچنین می‌تواند اطلاعات مفیدی در مورد چنین شرایط نادر، از جمله جزئیاتی در مورد خاص بودن فرآیند زمینه‌ای، ارائه دهد. اکنون به پیش‌آگهی این بیماری‌ها می‌پردازیم.
میوسیت یکی از شدیدترین بیماری‌های مزمن خودایمنی است که هم از نظر نتایج عملکردی و هم حیاتی از طریق درگیری اسکلتی-عضلانی و خارج اسکلتی-عضلانی، از جمله ارتباط با سرطان، تأثیر می‌گذارد. این اثرات بسته به نوع میوپاتی التهابی ایدیوپاتیک درگیر، سن شروع و مدت زمان پیشرفت بیماری متفاوت است، و آنتی‌بادی‌های ویژه میوسیت به عنوان شاخص‌های پیش‌آگهی حیاتی عمل می‌کنند.
مرگ و میر مرتبط با میوپاتی‌های التهابی ایدیوپاتیک حدود ۱۰٪ در سال اول پس از تشخیص است، که سرطان و عوارض تنفسی علل اصلی مرگ هستند. ارتباط با سرطان به ویژه مهم است، زیرا سرطان در حدود ۱۰٪ بیماران بزرگسال در عرض ۳ سال قبل یا بعد از تشخیص ایجاد می‌شود.
درماتومیوسیت، سن بالاتر، جنسیت مرد، دیسفاژی و اولسرهای پوستی با افزایش قابل توجه خطر سرطان مرتبط هستند، در حالی که سندرم آنتی‌سینتتاز، میوسیت هم‌پوشان، میوسیت با جسم تنهای انحصاری، و پدیده رینود با خطر کمتر مرتبط هستند.
همانطور که در جدول ۱ نشان داده شده است، طبقه‌بندی خطر سرطان به زیرگروه‌های میوپاتی التهابی ایدیوپاتیک و وضعیت آنتی‌بادی بستگی دارد. بر این اساس، توصیه‌هایی برای غربالگری سرطان بر اساس خطر ارائه می‌شود.
درگیری تنفسی یکی دیگر از عوامل مهم پیش‌آگهی است که بیش از ۸۰٪ بیماران مبتلا به سندرم آنتی‌سینتتاز و درماتومیوسیت مثبت برای MDA5 و زیرگروه‌های خاصی از بیماران مبتلا به میوسیت هم‌پوشان را تحت تأثیر قرار می‌دهد. در سندرم آنتی‌سینتتاز، بقای ۱۰ ساله در بیماران مثبت برای Jo-1، ۷۰٪ و در بیماران منفی برای Jo-1 (ضد PL-12، ضد PL-7، ضد EJ، ضد KS، یا ضد OJ)، ۴۷٪ است.
شایع‌ترین علل مرگ در میان بیماران مبتلا به میوپاتی‌های التهابی ایدیوپاتیک، فیبروز ریوی و فشار خون ریوی است. از سوی دیگر، آنتی‌بادی‌های ضد MDA5 با یک پیش‌آگهی به ویژه نامطلوب به دلیل بیماری ریوی بینابینی با پیشرفت سریع در ۳۰٪ موارد و مرگ و میر بیش از ۵۰٪ همراه هستند.
درگیری عضلات بولبوپارنژیال با مشکلات بلع یکی دیگر از معیارهای شدت است، با توجه به خطر مرتبط با عوارض تنفسی. اگرچه نادر هستند، شرایط تهدیدکننده زندگی دیگری نیز وجود دارد، از جمله میوکاردیت شدید در سندرم آنتی‌سینتتاز، میوسیت هم‌پوشان، یا میوپاتی نکروتیک ناشی از سیستم ایمنی و واسکولیت گوارشی در درماتومیوسیت مثبت برای NXP2.
پیش‌آگهی عملکرد عضلانی مستقیماً با میزان آسیب عضلانی مرتبط است، با شدیدترین پیامدها در مواردی که درمان نشده باقی می‌مانند. جایگزینی بافت عضلانی طبیعی با بافت چربی-فیبروز آتروفیک، که در MRI عضلانی یا با آزمایش پاتولوژیکی عضلانی قابل مشاهده است، منجر به ضعف برگشت‌ناپذیر می‌شود.
این آسیب عضلانی بیشتر در میوپاتی نکروتیک ناشی از سیستم ایمنی و میوسیت با جسم تنهای انحصاری شدیدترین تظاهر را دارد. میوسیت با جسم تنهای انحصاری سیر به ویژه چالش‌برانگیزی را دنبال می‌کند که با جایگزینی پیشرونده چربی عضلات مشخص می‌شود و معمولاً نیاز به کمک برای راه رفتن در عرض ۱۰ سال پس از تشخیص دارد.
دلگرم‌کننده است که توجه داشته باشیم اختلال حرکتی اغلب پس از شروع درمان در بیماران مبتلا به درماتومیوسیت و سندرم آنتی‌سینتتاز پیشرفت مثبتی نشان می‌دهد. درگیری مفاصل در سندرم آنتی‌سینتتاز یا میوسیت هم‌پوشان معمولاً الگوی غیرمخرب خود را حفظ می‌کند.
همگنی نسبی فنوتیپی مشاهده شده در چهار زیرگروه میوپاتی‌های التهابی ایدیوپاتیک، نشان‌دهنده مکانیسم‌های پاتولوژیکی زمینه‌ای متمایز است. بر این اساس، تجزیه و تحلیل ترانسکریپتوم بافت عضلانی، چهار امضای مولکولی مشخص را نشان می‌دهد که این شرایط را بیشتر متمایز می‌کند.
میوسیت با جسم تنهای انحصاری به عنوان یک شکل متمایز میوسیت برجسته می‌شود که نه تنها با الگوی شروع و توپوگرافی نقص منحصر به فرد خود، بلکه با پاسخ ضعیف به درمان با گلوکوکورتیکوئیدها نیز مشخص می‌شود. با توجه به ویژگی‌های پاتوفیزیولوژیکی، میوسیت با جسم تنهای انحصاری به طور منحصر به فرد التهاب عضلانی را با تغییرات دژنراتیو ترکیب می‌کند.
مؤلفه التهابی شامل لنفوسیت‌های T CD8+ فعال شده با انبساط الیگوکلونال و تمایز ترمینال است. این لنفوسیت‌ها اثرات سیتوتوکسیک علیه الیاف عضلانی در یک محیط سیتوکینی تحت سلطه اینترفرون-گاما اعمال می‌کنند. جنبه‌های دژنراتیو از طریق واکوئل‌های حاشیه‌ای، تجمع توده‌های پروتئینی، و نشانه‌های استرس شبکه اندوپلاسمی، همراه با اختلال در فرآیندهای اتوفاژی و میتوکندریایی، تظاهر می‌کنند.
رابطه بین این مکانیسم‌های خودایمنی و دژنراتیو موضوع بحث فعال باقی مانده است. با این حال، شواهد اخیر از مدل‌های زنبراگراف نشان می‌دهد که مکانیسم‌های دژنراتیو می‌توانند به طور مستقل تکامل یابند.
میوپاتی نکروتیک ناشی از سیستم ایمنی، الگوی پاتوفیزیولوژیکی متمایزی را با نکروز الیاف عضلانی و نفوذ ماکروفاژی اندومیزیا غالب و با نوع خاصی از اتوفاژی (الگوی p62 دانه‌دار سارکوپلاسمی) نشان می‌دهد. وجود رسوبات ایمونوگلوبولین و کمپلمان در الیاف عضلانی، همراه با توانایی القای میوپاتی در موش‌ها از طریق انتقال سرم بیمار، نقش بیماری‌زای آنتی‌بادی‌های خاص میوپاتی نکروتیک ناشی از سیستم ایمنی را پیشنهاد می‌کند.
اگرچه این فرضیه به دلیل موقعیت داخل سلولی اهداف آنتی‌بادی و موفقیت محدود درمانی ضدمیلیت، چالش‌هایی دارد، اکتشافات اخیر شواهد حمایتی جدیدی را فراهم می‌کنند. اینها شامل شناسایی میوپاتی ژنتیکی ثانویه به کمبود عملکرد HMGCR و کشف اینکه آنتی‌بادی‌های ضد HMGCR به داخل الیاف عضلانی بیماران مبتلا به میوپاتی نکروتیک ناشی از سیستم ایمنی وارد می‌شوند، است.
این فرضیه با این واقعیت تقویت می‌شود که در محیط آزمایشگاهی، آنتی‌بادی‌های ضد HMGCR فعالیت HMGCR را مهار می‌کنند. نتایج دلگرم‌کننده مشاهده شده با درمان سلول‌های T گیرنده آنتی‌ژن کایمریک هدف‌گیری شده با CD19 (CAR-T) همولوگ، بیشتر مفهوم نقش بیماری‌زای سلول‌های B را تأیید می‌کند.
سندرم آنتی‌سینتتاز با نکروز الیاف عضلانی مشخص در ناحیه بین فیبرهای عضلانی همراه با نفوذ سلول‌های T و همچنین جایگاه‌های سلول‌های B و پلاسما که امضاهای ایمنی متمایز از درماتومیوسیت را نشان می‌دهند، تظاهر می‌کند. شواهد رو به رشدی، آنتی‌ژن Jo-1 را در پاتوژنز بیماری، به ویژه در بافت ریه، دخیل می‌دانند.
مدل‌های حیوانی که از انتقال فعال آنتی‌بادی‌های ضد Jo-1 یا ایمونیزاسیون با پروتئین Jo-1 استفاده می‌کنند، نقش بیماری‌زای پاسخ هومورال را پیشنهاد می‌کنند. این فرضیه از طریق نتایج موفقیت‌آمیز گزارش شده با درمان CAR-T هدف‌گیری شده با CD19، بیشتر حمایت می‌شود.
درماتومیوسیت یک الگوی اینترفرون نوع I متمایز را در بافت عضلانی و پوستی، و همچنین در نمونه‌های خون نشان می‌دهد. تصویر پاتوفیزیولوژیکی شامل واسکولیت و آتروفی الیاف عضلانی در ناحیه بین فیبرهای عضلانی است. مطالعات آزمایشگاهی نشان داده‌اند که اینترفرون نوع I، به ویژه اینترفرون-بتا، نسبت به سلول‌های عضلانی و اندوتلیال سمیت سلولی دارد.
مشاهده اینکه اینترفرونوپاتی‌های ژنتیکی، که با تولید بیش از حد و نامنظم اینترفرون نوع I مشخص می‌شوند، با واسکولیت مشابه تظاهر می‌کنند، منجر به مفهوم‌سازی درماتومیوسیت به عنوان یک اینترفرونوپاتی اکتسابی شده است. قابل توجه است که تمام آنتی‌بادی‌های ویژه درماتومیوسیت، پروتئین‌های درگیر در مسیر اینترفرون را هدف قرار می‌دهند و داده‌های تجربی نشان‌دهنده دخالت بیماری‌زا هستند.
اکنون به بخش درمان می‌پردازیم. استراتژی‌های درمانی باید نیاز به القای بهبودی اولیه را با درمان نگهدارنده طولانی‌مدت متعادل کنند، با توجه به مکانیسم‌های پاتولوژیکی متمایز زیربنایی هر زیرگروه.
میوسیت با جسم تنهای انحصاری چالش درمانی منحصر به فردی را ارائه می‌دهد، زیرا هیچ کارآزمایی کنترل شده آینده‌نگر، مزایای واضحی از درمان‌های متعارف نشان نداده است. رویکردهای سرکوب ایمنی استاندارد – از جمله ایمونوگلوبولین وریدی (IVIG)، گلوکوکورتیکوئیدها همراه با IVIG، و متوترکسات – در نشان دادن اثربخشی ناکام بوده‌اند و حتی ممکن است ضعف عضلانی را بدتر کنند.
تلاش‌ها برای هدف قرار دادن مکانیسم‌های دژنراتیو یا افزایش توده عضلانی نیز ناامیدکننده بوده است، با کارآزمایی‌های اخیر در مقیاس بزرگ برای آریموکولومول و بیمگروماپ که مزایای بالینی قابل توجهی نسبت به پلاسبو نشان نداده‌اند.
برای سایر زیرگروه‌های میوپاتی التهابی ایدیوپاتیک، گلوکوکورتیکوئیدهای با دوز بالا همچنان گزینه اصلی برای القای بهبودی بیماری هستند. خطر بالای عود در حین کاهش تدریجی گلوکوکورتیکوئیدها، نیاز به درمان سرکوب کننده ایمنی همزمان برای نگهداری را ایجاب می‌کند، که معمولاً شامل آنتی‌متابولیت‌هایی مانند متوترکسات، آزاتیوپرین، یا مایکو فنو لات موفتیل است.
اگرچه نتایج اولیه یک کارآزمایی ریتوکسیماب ناامیدکننده به نظر می‌رسید، اما نقطه پایانی اولیه و جمعیت بیمار مخلوط (شامل بیماران مبتلا به پلی‌میوسیت و درماتومیوسیت) ممکن است مزایای بالقوه را برای زیرگروه‌های خاص پنهان کرده باشد.
رویکردهای درمانی اکنون باید بر اساس زیرگروه‌های میوسیت هدف‌گیری شوند. برای میوپاتی نکروتیک ناشی از سیستم ایمنی، دستورالعمل‌ها گلوکوکورتیکوئیدهای با دوز بالا همراه با متوترکسات را توصیه می‌کنند. بیماران مثبت برای HMGCR اغلب IVIG اضافی دریافت می‌کنند، در حالی که بیماران مثبت برای SRP ممکن است از ریتوکسیماب سود ببرند.
در رابطه با سندرم آنتی‌سینتتاز، داده‌های اخیر بر اهمیت درمان با تخلیه سلول‌های B تأکید می‌کنند. درمان با ریتوکسیماب منجر به پاسخ‌های مطلوب در بیماران مبتلا به سندرم آنتی‌سینتتاز در مقایسه با بیماران با سایر آنتی‌بادی‌های ویژه میوسیت، به ویژه آنهایی که سرونگاتیو هستند، شده است.
ریتوکسیماب همچنین در درمان بیماری ریوی بینابینی مرتبط با میوپاتی‌های التهابی ایدیوپاتیک، به ویژه در سندرم آنتی‌سینتتاز، اثربخشی نشان داده است. در بیماری ریوی بینابینی سندرم آنتی‌سینتتاز، مطالعات دیگر باز یا گذشته‌نگر، سودمندی درمان با مایکو فنو لات موفتیل، آزاتیوپرین، سیکلوفسفامید، یا مهارکننده‌های کلسینورین را پیشنهاد می‌کنند.
درمان بیماری ریوی بینابینی با پیشرفت سریع، که معمولاً در درماتومیوسیت مثبت برای MDA5 و گاهی در سندرم آنتی‌سینتتاز دیده می‌شود، شامل درمان ترکیبی فشرده شامل گلوکوکورتیکوئیدهای با دوز بالا و چندین عامل سرکوب کننده ایمنی است. شایع‌ترین ترکیب گزارش شده شامل گلوکوکورتیکوئیدها، سیکلوفسفامید، و مهارکننده‌های کلسینورین است.
با این حال، سایر درمان‌های سه‌گانه که شامل عواملی مانند مهارکننده‌های کیناز جانوس (JAK)، ریتوکسیماب، یا مایکو فنو لات موفتیل هستند نیز گزارش شده‌اند، و دستورالعمل‌های اخیر درمان سه‌گانه را بدون مشخص کردن ترکیب پیشنهاد کرده‌اند. با این وجود، باید توجه داشت که سودمندی ریتوکسیماب ممکن است در این وضعیت وخیم به تأخیر بیفتد.
پیوند ریه ممکن است در موارد مقاوم به درمان گزینه‌ای باشد. یک کارآزمایی تصادفی در درماتومیوسیت جوانان نشان داد که مونوتراپی با گلوکوکورتیکوئید در جلوگیری از عود، کمتر از گلوکوکورتیکوئیدها همراه با متوترکسات یا سیکلوسپورین مؤثر است، اما ترکیب گلوکوکورتیکوئید-سیکلوسپورین پروفایل عوارض جانبی بدتری نسبت به ترکیب گلوکوکورتیکوئید-متوترکسات دارد؛ بنابراین، توصیه فعلی برای درماتومیوسیت بزرگسالان نیز ترکیب گلوکوکورتیکوئیدها با متوترکسات است.
در یک کارآزمایی تصادفی کنترل شده، IVIG اثربخشی در کاهش قابل توجه فعالیت بیماری در بیماران مبتلا به درماتومیوسیت نشان داده است. در حال حاضر، IVIG تنها درمانی برای درماتومیوسیت است که تأییدیه دریافت کرده است، همانطور که توسط یک کارآزمایی فاز ۳ تأیید شده است، و توسط سازمان‌های نظارتی تایید شده است.
این کارآزمایی پایه و اساس اکثر کارآزمایی‌های بالینی معاصر در حوزه میوپاتی‌های التهابی ایدیوپاتیک را تشکیل می‌دهد. با این حال، جایگاه IVIG در مجموعه درمانی هنوز به طور کامل مشخص نشده است.
در سراسر تمام زیرگروه‌های میوپاتی التهابی ایدیوپاتیک، ورزش فیزیکی مفید و نه مضر شناخته شده است و به بهبود استقامت، قدرت و کیفیت زندگی کمک می‌کند. یک برنامه ترکیبی از ورزش‌های هوازی و مقاومتی، که سه بار در هفته انجام می‌شود، اکنون به شدت به عنوان بخشی از مدیریت جامع بیماری توصیه می‌شود.
بازنگری در چارچوب‌های طبقه‌بندی و درک بهتر مکانیسم‌های پاتوفیزیولوژیکی، چشم‌اندازهای درمانی هدفمندتر را باز کرده است. ایمونومدولاسیون با هدف قرار دادن سلول‌های T سیتوتوکسیک، رویکردی امیدوارکننده برای کنترل فعالیت بیماری در میوسیت با جسم تنهای انحصاری باقی مانده است.
علیرغم نتیجه اولیه نامطلوب راپامایسین (سیرولیموس) در یک کارآزمایی فاز ۲، نتایج ثانویه مثبت منجر به شروع یک کارآزمایی فاز ۳ شده است. یک کارآزمایی فاز ۲-۳ برای یک آنتی‌بادی مونوکلونال ضد KLRG1 که سلول‌های اثرگذار تمایز یافته ترمینال را در نفوذ عضلانی هدف قرار می‌دهد، اخیراً تکمیل شده است.
کارآزمایی‌های درمانی برای میوپاتی نکروتیک ناشی از سیستم ایمنی، سندرم آنتی‌سینتتاز، و درماتومیوسیت در حال انجام است تا کاهش نیمه عمر آنتی‌بادی‌ها از طریق انسداد گیرنده FcRn ارزیابی شود. استراتژی‌های دیگر تخلیه آنتی‌بادی، مانند داراتوموماب و درمان CAR-T هدف‌گیری شده با CD19، موفقیت نشان داده‌اند.
به طور مشابه، درمان با تخلیه سلول‌های B (درمان CAR-T ضد CD19) نتایج امیدوارکننده‌ای را در سندرم آنتی‌سینتتاز، حتی در بیماران با بیماری ریوی بینابینی شدید، نشان می‌دهد، اگرچه داده‌های طولانی‌مدت هنوز در دسترس نیستند. علاوه بر این، نینتداناب، یک داروی ضد فیبروتیک که نویدبخش کاهش پیشرفت بیماری ریوی بینابینی در اختلالات مختلف بافت همبند بوده است، در حال حاضر تحت کارآزمایی بالینی برای بیماری ریوی بینابینی مرتبط با میوسیت قرار دارد.
برای درماتومیوسیت، مطالعات اولیه نشان‌دهنده مزایای بالقوه درمان‌هایی است که اینترفرون‌ها را با استفاده از مهارکننده‌های JAK هدف قرار می‌دهند. کارآزمایی‌های درمانی کنترل شده با این مولکول‌ها و مهارکننده‌های تیروزین کیناز ۲ (TYK2) که مسیر سیگنالینگ داخل سلولی پایین‌دست گیرنده اینترفرون نوع I را مسدود می‌کنند، در حال انجام است.
همانطور که توسط ویوگلس و همکاران در این شماره مجله گزارش شده است، استفاده از برپوکسی‌تی‌نیب (یک مهارکننده دوگانه TYK2-JAK1) مزایای قابل توجهی داشته است. رویکردهای دیگری نیز در حال بررسی هستند، از جمله آنتی‌بادی‌های مونوکلونال که گیرنده اینترفرون نوع I یا سیتوکین اینترفرون-بتا را هدف قرار می‌دهند.
نقش آنتی‌بادی‌های خاص درماتومیوسیت هنوز باید روشن شود؛ با این حال، موارد منفرد اثربخشی داراتوموماب در درماتومیوسیت شدید مثبت برای MDA5 و درمان CAR-T ضد CD19 را در یک مورد درماتومیوسیت جوانان سرونگاتیو گزارش کرده‌اند.
مدیریت میوپاتی‌های التهابی ایدیوپاتیک، با بازتاب پیشرفت‌ها در تست‌های ایمونوهیستوپاتولوژیکی بالینی، تکامل یافته است. اصلاح تشخیص و طبقه‌بندی این میوپاتی‌ها از طریق شناسایی آنتی‌بادی‌های ویژه میوسیت، به شفاف‌سازی چالش‌های هر زیرگروه بیمار، و همچنین مکانیسم‌های پاتولوژیکی زمینه‌ای کمک کرده است.
این پیشرفت‌ها منجر به تغییرات قابل توجهی در چشم‌انداز درمانی میوپاتی‌های التهابی ایدیوپاتیک شده است که با پیشرفت‌های عمده در درمان‌های هماتو-انکولوژی پشتیبانی می‌شود. نوآوری‌های کلیدی شامل مسدودکننده‌های مسیر اینترفرون برای درماتومیوسیت، درمان تخلیه آنتی‌بادی که نتایج امیدوارکننده‌ای در سندرم آنتی‌سینتتاز شدید و میوپاتی نکروتیک ناشی از سیستم ایمنی نشان داده است، و داروهای جدیدی که برای درمان میوسیت با جسم تنهای انحصاری آزمایش می‌شوند.
نتایج کارآزمایی‌های بالینی در حال انجام، بینش بیشتری در مورد اثربخشی این درمان‌ها ارائه خواهد داد.
Thank you for listening to this Podhoc podcast.