You are listening to a Podhoc podcast — a platform where anything can be turned into a Podcast to Learn in Motion.
اختلالات عضلانی کمربند اندام، که به اختصار LGMD نامیده میشوند، گروهی از بیماریهای عصبی-عضلانی ژنتیکی هستند که به صورت اتوزومی به ارث میرسند. این بیماریها معمولاً با ضعف و تحلیل عضلانی پیشرونده و مزمن مشخص میشوند که عمدتاً عضلات کمربند لگن و شانه را تحت تأثیر قرار میدهند. همچنین، سطح کراتین کیناز (CK) در این بیماران طیف وسیعی از افزایش را نشان میدهد، از سطوح طبیعی تا بسیار بالا. سن شروع علائم نیز بسیار متغیر است و میتواند از اوایل کودکی تا اواخر بزرگسالی رخ دهد.
این بیماری اولین بار در سال ۱۹۵۳ توسط استیونسون و سپس در سال ۱۹۵۴ توسط والتون و ناتراس به عنوان دستهای متمایز از دیستروفیهای عضلانی، متفاوت از انواع شناخته شده مانند دیستروفی عضلانی دوشن، فاسیواسکاپولوهومرال و دیستروفی میوتونیک نوع ۱، توصیف شد. علاوه بر ضعف عضلانی پیشرونده در ناحیه کمربند اندام، سایر ویژگیهای بیماری مانند سن شروع علائم، شدت و روند پیشرفت، و تظاهرات خارج عضلانی میتوانند در افراد مبتلا به LGMD به شدت متفاوت باشند. این تنوع فنوتیپی باعث شناسایی زودهنگام پیچیدگی ژنتیکی LGMDها شد.
اولین جایگاه ژنتیکی مرتبط با فرم مغلوب آن در سال ۱۹۹۱ شناسایی شد و به دنبال آن چندین جایگاه دیگر نیز کشف شدند. در یک کارگاه مهم در سال ۱۹۹۵ توسط مرکز اروپایی اختلالات عصبی-عضلانی، طبقهبندی استاندارد LGMD با استفاده از یک سیستم الفبایی-عددی تعریف شد. فرمهای غالب به عنوان LGMD1 و فرمهای مغلوب به عنوان LGMD2 نامگذاری شدند و حرف بعدی نشاندهنده ترتیب کشف ژن بود. به لطف پیشرفتها در ژنتیک مولکولی، در دهه گذشته شاهد انفجاری از زیرشاخههای جدید LGMD بودهایم. تا سال ۲۰۱۶، ۲۶ زیرشاخه از LGMDهای مغلوب (LGMD2A تا LGMD2Z) وجود داشت. این سیستم طبقهبندی در سال ۲۰۱۷ بازنگری شد زیرا دیگر جایگاههای الفبایی کافی برای اکتشافات ژنی جدید در LGMD2 وجود نداشت.
این مقاله به بررسی LGMDها میپردازد و شامل تعاریف و طبقهبندیهای فعلی، اپیدمیولوژی، تظاهرات بالینی، تشخیص افتراقی، و زیرشاخههای رایج بر اساس مکانیسمهای پاتولوژیک مشترک است. همچنین، چشمانداز تشخیص LGMD، استانداردهای مراقبت فعلی، و مسیرهای امیدوارکننده برای درمانهای آینده را تشریح میکند. در حال حاضر، پنج نوع LGMD غالب (LGMD-D1 تا D5) و ۲۹ نوع LGMD مغلوب (LGMD-R1 تا R29) وجود دارد.
تشخیص LGMDها امروزه با استفاده از پنلهای توالییابی نسل جدید، که شامل ژنهای مرتبط با LGMD و سایر بیماریهای ارثی عضلانی و سندرمهای می asthnic مادرزادی است، آغاز میشود. در برخی موارد، این روش تشخیصی جایگزین بیوپسی عضلانی میشود. توالییابی کل اگزوم یا کل ژنوم نیز میتواند بسته به شرایط خاص هر بیمار، قبل یا بعد از بیوپسی عضلانی انجام شود. پس از تأیید تشخیص LGMD، مشاوره ژنتیک، مراقبتهای علامتی و حمایتی، و نظارت قلبی-ریوی همچنان ارکان اصلی مدیریت این بیماران هستند.
با این حال، نتایج مطالعات پیشبالینی و کارآزماییهای بالینی در مراحل اولیه برای درمانهای ژنتیکی زیرشاخههای رایج LGMD-R امیدوارکننده هستند. علائم کلیدی LGMDها شامل ضعف پیشرونده در عضلات پروگزیمال (نزدیک به تنه) و افزایش سطح کراتین کیناز (hyperCKemia) هستند. اما این علائم اختصاصی نیستند و میتوانند در بسیاری از میوپاتیهای اکتسابی و ارثی دیگر نیز مشاهده شوند. بیوپسی عضلانی معمولاً برای بیمارانی که تستهای ژنتیکی آنها منفی یا نامشخص است، رزرو میشود و میتواند برای تأیید پاتوژنیسیتی واریانتهای با اهمیت نامشخص بسیار مفید باشد.
پیشرفتهای اخیر در ژنتیک مولکولی و درمانهای ژنتیکی، چشمانداز تشخیصی LGMDها را متحول کرده و راه را برای درمانهای آینده اختصاصی بیماری هموار ساخته است. سه گروه اصلی از LGMDها بر اساس مکانیسمهای پاتولوژیک مشترک وجود دارند: آلفا-دیستروگلیکانوپاتیها، دیستروفیهای عضلانی با نقص در ترمیم غشاء، و سارکوگلیکانوپاتیها. در این میان، آلفا-دیستروگلیکانوپاتیها بزرگترین گروه را تشکیل میدهند و شامل یازده زیرشاخه مجزا هستند.
در مجموع، LGMDها چهارمین دیستروفی عضلانی شایع پس از دیستروفینوساختمانیها، دیستروفیهای میوتونیک و فاسیواسکاپولوهومرال هستند، با شیوع تخمینی ۱۶.۳ در هر میلیون نفر. شیوع زیرشاخههای خاص LGMD بسته به کشور متفاوت است. به طور کلی، LGMD-Rها نسبت به LGMD-Dها شایعتر هستند. LGMD-R1 شایعترین زیرشاخه در میان بیماران مبتلا به LGMD بالینی است و حدود ۱۵ تا ۲۵ درصد از کل بیماران LGMD را در ایالات متحده و شمال اروپا تشکیل میدهد.
در ژاپن و چین، LGMD-R2 شایعترین زیرشاخه است و حدود ۴۰ تا ۵۰ درصد از کل بیماران LGMD را شامل میشود. زیرشاخههای دیگر که به طور مکرر با آنها روبرو میشویم شامل LGMD-R3 تا LGMD-R6 و LGMD-R12 هستند. در برخی جمعیتها، شیوع بالای زیرشاخههای خاص LGMD را میتوان با واریانتهای بنیانگذار توضیح داد، مانند LGMD-R8 و R9 که شایعترین LGMDها در میان جمعیت هوتریتها هستند.
بر اساس دادههای توالییابی اگزوم و ژنوم منتشر شده از جمعیت عمومی، تخمین فراوانی آللها و شیوع بیماری نشان میدهد که برخی از زیرشاخههای LGMD، مانند LGMD-R12، ممکن است به طور قابل توجهی کمتر تشخیص داده شده باشند. در حالی که LGMD-R12 به عنوان شایعترین زیرشاخه LGMD در جمعیت عمومی پیشبینی میشود، با شیوع تخمینی ۱۷.۵ در هر میلیون نفر، LGMD-R1 شایعترین زیرشاخه است که در عمل بالینی تشخیص داده میشود.
بیماران مبتلا به LGMD معمولاً شروع تدریجی ضعف و تحلیل عضلانی را تجربه میکنند، که عمدتاً عضلات کمربند لگن و در درجه کمتر، عضلات کمربند شانه را تحت تأثیر قرار میدهد. سن شروع میتواند بسیار متفاوت باشد، از اوایل کودکی تا اواخر بزرگسالی، و همچنین درجه افزایش CK، از نرمال تا بسیار بالا. به طور کلی، LGMD-Rها نسبت به LGMD-Dها شروع زودتر، CK بالاتر و پیشرفت سریعتری دارند.
ضعف معمولاً متقارن است، اگرچه برخی زیرشاخهها، مانند LGMD-R2 و R12، ممکن است عدم تقارن قابل توجهی نشان دهند. عضلات دیستال (دورتر از تنه) ممکن است در مراحل بعدی بیماری در تمام زیرشاخههای LGMD تحت تأثیر قرار گیرند، هرچند ضعف و آتروفی ساق پا میتواند در LGMD-D1، R2 و R12 زودتر ظاهر شود. در مقابل، هایپرتروفی کاذب ساق پا معمولاً در مراحل پیشرفته بسیاری از زیرشاخههای LGMD مشاهده میشود.
ضعف چشمی، صورتی و بلع معمولاً غایب است، اما دیسفاژی (اختلال در بلع) و دیستری (اختلال در تکلم) در نیمی از بیماران مبتلا به LGMD-D1 گزارش شده است. بالدار شدن کتف ممکن است در LGMD-D1، D2، R1 و R9 برجسته باشد. دادههای محدودی در مورد سرعت پیشرفت ضعف در هر زیرشاخه LGMD وجود دارد. با این حال، یک بررسی سیستماتیک در سال ۲۰۲۲ بینش ارزشمندی در مورد سن از دست دادن توانایی راه رفتن در زیرشاخههای رایج LGMD ارائه داده است.
برخی بیماران مبتلا به LGMD ممکن است با هایپرCKemia بدون علامت یا کم علامت، یا فنوتیپ شبه متابولیک، که با عدم تحمل ورزش، میالژی (درد عضلانی) یا رابدومیولیز (تجزیه بافت عضلانی) مشخص میشود، مراجعه کنند. رابدومیولیز در برخی بیماران مبتلا به LGMD-R1، R2، R3-R6، R9، R12 و R19 گزارش شده است. تمایز بیماران LGMD با فنوتیپ شبه متابولیک از میوپاتیهای متابولیک با مشاهده CK پایه بالا و وجود ضعف عضلانی، آتروفی یا هایپرتروفی کاذب بین اپیزودهای رابدومیولیز تسهیل میشود.
درگیری قلبی، به شکل کاردیومیوپاتی (بیماری عضله قلب) یا آریتمی (اختلال ریتم قلب)، و نارسایی تنفسی میتواند در بسیاری از زیرشاخههای LGMD قابل توجه باشد، اگرچه تظاهرات قلبی شدید مشخصه LGMD-D4، R1، R2 یا R12 نیست. برخی زیرشاخههای LGMD تظاهرات خارج عضلانی دارند. برای مثال، آلفا-دیستروگلیکانوپاتیها میتوانند سیستم عصبی مرکزی را تحت تأثیر قرار دهند، در حالی که LGMDهای مرتبط با کلاژن VI (کلوئید و هیپرکراتوز فولیکولی) و LGMD-R17 (اپیدرمولیز بولوزا) میتوانند پوست را درگیر کنند. انقباضات زودرس مفصلی در LGMDهای مرتبط با کلاژن VI شایع است و در برخی بیماران مبتلا به LGMD-R1 نیز گزارش شده است.
سه گروه اصلی LGMD وجود دارد. از آنجایی که کالپاینوپاتی شایعترین زیرشاخه در بسیاری از کشورهاست، در اینجا به تفصیل شرح داده میشود. سایر زیرشاخههای LGMD در جدول خلاصه شدهاند. آلفا-دیستروگلیکانوپاتیها گروهی از دیستروفیهای عضلانی از نظر ژنتیکی متنوع هستند که با گلیکوزیلاسیون غیرطبیعی آلفا-دیستروگلیکان و کاهش یا فقدان ایمونوراکتیویتی آلفا-دیستروگلیکان در بافت عضلانی مشخص میشوند.
دیستروگلیکان یک گلیکوپروتئین سارکولمایی با گلیکوزیلاسیون بالا است و از دو زیرواحد، آلفا و بتا، تشکیل شده است که از شکافت پس از ترجمه یک پروتئین پیشساز دیستروگلیکان که توسط ژن DAG1 کدگذاری میشود، حاصل میشوند. دیستروگلیکان با اتصال کمپلکس دیستروفین-گلیکوپروتئین به ماتریکس خارج سلولی، از جمله لامنین آلفا-۲، آگرین و پرلکان، از طریق زیرواحد آلفای خود، برای حفظ یکپارچگی سارکولم بسیار مهم است. آلفا-دیستروگلیکانوپاتیها میتوانند ناشی از واریانتهای پاتوژنیک در خود DAG1 (آلفا-دیستروگلیکانوپاتی اولیه) یا واریانتها در ژنهای کدکننده پروتئینهای مسئول گلیکوزیلاسیون آن (آلفا-دیستروگلیکانوپاتی ثانویه) باشند.
بیماران با طیف گستردهای از فنوتیپها مراجعه میکنند، از بیماری شدید عضله-چشم-مغز، سندرم واکر-واربورگ، یا دیستروفی عضلانی مادرزادی فوکویاما گرفته تا دیستروفی عضلانی مادرزادی متوسط با نقص در مهاجرت نورونی، و به اشکال خفیفتر LGMD-R با یا بدون ناتوانی ذهنی یا ناهنجاریهای ظریف مغزی، یا به ندرت، هایپرCKemia بدون علامت. واریانتهای پاتوژنیک در ژنهای مرتبط با آلفا-دیستروگلیکانوپاتیها منجر به نقصهای شدید گلیکوزیلاسیون آلفا-دیستروگلیکان و فنوتیپ بالینی شدید متناظر میشوند.
در حال حاضر یازده زیرشاخه LGMD-R تحت عنوان آلفا-دیستروگلیکانوپاتیها طبقهبندی شدهاند. هایپرتروفی کاذب ساق پا، درگیری قلبی-ریوی، و درجات مختلف اختلال شناختی اغلب در بیماران مبتلا به LGMD-R آلفا-دیستروگلیکانوپاتی مشاهده میشود. برخی کودکان، ضعف گذرا پس از بیماری تب حاد را تجربه میکنند. ماکروگلوسی (بزرگی زبان) در برخی بیماران LGMD-R9 مشاهده شده است. رابدومیولیز گاهی میتواند اولین تظاهر LGMD-R9 و R19 باشد.
برخی بیماران مبتلا به LGMD-R19 همچنین دچار اختلال در اتصال عصبی-عضلانی (سندرم می asthnic مادرزادی مرتبط با GMPPB) به دلیل هیپوگلیکوزیلاسیون گیرندههای استیل کولین و سایر پروتئینهای سیناپسی میشوند. این بیماران با نقص در انتقال عصبی-عضلانی ممکن است دچار ضعف خستگیپذیر اندام با حفظ عضلات چشمی و بلع شوند و پاسخ جزئی به مهارکنندههای استیل کولین استراز نشان دهند. علیرغم مکانیسم مشترک هیپوگلیکوزیلاسیون، مطالعات الکترودیاگنوستیک هیچ شواهدی مبنی بر نقص انتقال عصبی-عضلانی در بیماران LGMD-R9 پیدا نکردهاند.
در بیماران مبتلا به دیستروفی عضلانی مادرزادی فوکویاما، که با LGMD-R13 آللیک است، تجمع و خوشهبندی غیرطبیعی گیرندههای استیل کولین در اتصالات عصبی-عضلانی مشاهده شده است. با این حال، در حال حاضر هیچ مطالعهای در مورد نقص انتقال عصبی-عضلانی در بیماران LGMD-R13 انجام نشده است. بیماران مبتلا به LGMD-R18 ممکن است دچار اختلالات حرکتی هایپرکینتیک یا هپاتواستئوز (کبد چرب) نیز شوند.
LGMD-R9، ناشی از واریانتهای FKRP، شایعترین و نمادینترین آلفا-دیستروگلیکانوپاتی است. بیشتر بیماران مبتلا به LGMD-R9 هموزیگوت برای واریانت c.826C>A (p. Leu276Ile) هستند و فرم خفیفتری از بیماری را نسبت به کسانی که هتروزیگوت مرکب برای این واریانت هستند، نشان میدهند. برخی بیماران اطفال که هموزیگوت برای واریانت c.826C>A هستند، ممکن است در دوران نوجوانی بهبود موقتی ضعف را تجربه کنند.
دیستروفیهای عضلانی با نقص در ترمیم غشاء، در حالی که یکپارچگی سارکولم مختل شده است، یک مکانیسم مشترک در انواع مختلف دیستروفیهای عضلانی است، نقص در ترمیم غشاء تنها در تعداد کمی از آنها، از جمله دیستروفینوساختمانی و آنوکتامینوپاتی-۵، ناشی از واریانتهای پاتوژنیک دوتایی در DYSF و ANO5، به ترتیب، گزارش شده است. هنگامی که سارکولم مختل میشود، دیستروفین، آنوکتامین-۵ و آنکسینها به محل آسیب فراخوانده شده و در مهر و موم کردن نقصهای سارکولم نقش ایفا میکنند. واریانتها در آنوکتامین-۵ مانع از انتقال آنکسینها به سارکولم آسیبدیده میشوند.
دیستروفینوساختمانی و آنوکتامینوپاتی-۵ دارای ویژگیهای مشترک متعددی هستند. نقص در هر یک از این پروتئینها میتواند منجر به میوپاتی پروگزیمال (LGMD-R2 و LGMD-R12) یا میوپاتی دیستال با درگیری برجسته ساق پا و هایپرCKemia (میوپاتی میوشی) شود. علیرغم ضعف غالب در ناحیه کمربند اندام در LGMD-R2 و R12، آتروفی ساق پا و مشکل در راه رفتن روی پنجه در هر دو زیرشاخه LGMD-R شایع است. شواهد فزاینده نشان میدهد که فنوتیپهای پروگزیمال و دیستال ممکن است یک بیماری باشند، زیرا تفاوت عمدهای از نظر ژنوتیپ، پیشرفت بالینی یا ویژگیهای تصویربرداری وجود ندارد.
در مراحل اولیه LGMD-R2، آتروفی انتخابی عضلانی منجر به برجستگیهای عضلانی مشخصی با علائم نامگذاری شده میشود (مانند “boule du biceps”، “diamond on quadriceps” و “calf-head on a trophy”). بیماران مبتلا به دیستروفینوساختمانی که در نوجوانی فعالیت ورزشی بیشتری داشتهاند، معمولاً خطر شروع زودتر علائم و استفاده از ویلچر را دارند. با این حال، این ارتباط بین ورزش و شدت بیماری در بیماران مبتلا به آنوکتامینوپاتی-۵ دیده نمیشود.
برخلاف اشکال دیگر LGMD، ضعف نامتقارن در بیماران LGMD-R2 و R12 شایع است. به طور خاص، آنوکتامینوپاتی-۵ با آتروفی قابل توجه نامتقارن عضلات چهارسر ران و دوسر بازو مشخص میشود. هر دو وضعیت ممکن است با هایپرCKemia بدون علامت، عدم تحمل ورزش، یا رابدومیولیز قبل از ظاهر شدن ضعف ثابت، مراجعه کنند. در یک گروه فرانسوی، آنوکتامینوپاتی-۵ اغلب ابتدا با میالژی و هایپرCKemia بدون ضعف واضح ظاهر میشود. بیماران زن مبتلا به آنوکتامینوپاتی-۵ معمولاً فنوتیپ خفیفتری نسبت به بیماران مرد دارند.
درگیری قلبی-ریوی در این گروه از دیستروفیهای عضلانی نادر است. بیوپسی عضلانی ممکن است در بیماران مبتلا به دیستروفینوساختمانی، ترشحات التهابی برجستهای را نشان دهد که شبیه میوپاتی التهابی است، یا در بیماران مبتلا به آنوکتامینوپاتی-۵، واسکولیت را نشان دهد. مطالعات ایمونوهیستوشیمی، ایمونوراکتیویتی کاهش یافته دیستروفین را در زمینه دیستروفینوساختمانی نشان میدهند. هیچ آنتیبادی تجاری در حال حاضر برای تشخیص آنوکتامین-۵ در دسترس نیست.
کمبود ثانویه کالپاین-۳، اگرچه غیر اختصاصی است، در بیوپسی عضلانی در بیماران مبتلا به دیستروفینوساختمانی و آنوکتامینوپاتی-۵ مشاهده شده است. رسوب آمیلوئید بینابینی یا عروقی بدون رسوب آمیلوئید سیستمیک، ابتدا در دیستروفینوساختمانی و سپس در آنوکتامینوپاتی-۵ گزارش شده است. این یافته در حدود ۳۰ درصد و ۵۰ درصد از بیماران مبتلا به دیستروفینوساختمانی و آنوکتامینوپاتی-۵ به ترتیب رخ میدهد.
در بیماران مبتلا به دیستروفینوساختمانی، دیستروفین قطعه شده در رسوبات کنگوفیلیک با مطالعات ایمونوهیستوشیمی تأیید شده است. در بیماران مبتلا به آنوکتامینوپاتی-۵، تجزیه و تحلیل طیفسنجی جرمی رسوبات کنگوفیلیک، پروتئینهای همراه آمیلوئید را شناسایی کرده است، اما نه آنوکتامین-۵. با این حال، این یافته امکان اینکه آنوکتامین-۵ یک پروتئین آمیلوئیدزا باشد را به طور کامل رد نمیکند، زیرا عدم وجود آن میتواند تا حدی به محدودیتهای فنی طیفسنجی جرمی نسبت داده شود.
در یک گروه بزرگ از بیماران مبتلا به آمیلوئیدوز عضلانی، آنوکتامینوپاتی-۵ دومین علت شایع است، پس از آمیلوئیدوز زنجیره سبک ایمونوگلوبولین. در بیماران مبتلا به آنوکتامینوپاتی-۵، آمیلوئیدوز بینابینی یا عروقی بر فنوتیپهای عضلانی یا قلبی اسکلتی مرتبط تأثیر نمیگذارد.
سارکوگلیکانوپاتیها، کمپلکس سارکوگلیکان یک مجموعه پروتئینی چهارجزئی است که در سارکولم قرار دارد و بخشی از کمپلکس دیستروفین-گلیکوپروتئین است. این کمپلکس شامل چهار گلیکوپروتئین با گلیکوزیلاسیون بالا—آلفا-سارکوگلیکان، بتا-سارکوگلیکان، گاما-سارکوگلیکان و دلتا-سارکوگلیکان—است که نقش حیاتی در حفظ یکپارچگی سارکولم ایفا میکنند. سارکوگلیکانوپاتیها به زیرشاخههای LGMD اطلاق میشوند که ناشی از واریانتهای پاتوژنیک دوتایی در ژنهای کدکننده کمپلکس سارکوگلیکان، از جمله LGMD-R3 (آلفا-سارکوگلیکان)، R4 (بتا-سارکوگلیکان)، R5 (گاما-سارکوگلیکان) و R6 (دلتا-سارکوگلیکان) هستند.
LGMD-R3 شایعترین زیرشاخه در این گروه است. بیماران مبتلا به سارکوگلیکانوپاتی معمولاً ضعف با شروع در اوایل کودکی را نشان میدهند و در دوران نوجوانی به استفاده از ویلچر نیاز پیدا میکنند. اگرچه این روند شبیه دیستروفی عضلانی دوشن است، برخی بیماران فنوتیپهای خفیفتری از جمله عدم تحمل ورزش همراه با رابدومیولیز یا فنوتیپ شبه دیستروفی عضلانی بکر را نشان میدهند. کاردیومیوپاتی گشاد شده و نارسایی تنفسی شایع هستند و شبیه دیستروفینوساختمانیها هستند. بیوپسی عضلانی معمولاً ویژگیهای دیستروفیک را با ایمونوراکتیویتی کاهش یافته یا غایب سارکوگلیکان جهش یافته نشان میدهد. کاهش ایمونوراکتیویتی سایر زیرواحدهای سارکوگلیکان یا دیستروفین شایع است.
کالپاین-۳ یک پروتئاز وابسته به کلسیم و ویژه عضلات است که با تیتین و دیستروفین تعامل دارد و در بازسازی سارکومر نقش اساسی دارد. واریانتهای مغلوب در ژن کدکننده کالپاین-۳، CAPN3، که باعث LGMD-R1 میشوند، اولین بار در سال ۱۹۹۱ شناسایی شدند، در حالی که فرم غالب کالپاینوپاتی (LGMD-D4) تا سال ۲۰۱۶ شناخته نشد. تنها واریانتهای خاص CAPN3 با LGMD-D4 مرتبط بودهاند. کشف این واریانتهای میسنز غالب، تفسیر اهمیت واریانتهای میسنز در CAPN3 را چالشبرانگیز میکند.
در چنین بیمارانی، ارزیابی پاتوژنیسیتی نیازمند بررسی دقیق سابقه خانوادگی برای شناسایی علائم ظریف میوپاتی در بستگان به ظاهر سالم، در کنار همبستگی با یافتههای بالینی، تصویربرداری عضلانی، تجزیه و تحلیل ایمونوبلات و فعالیت آنزیمی است. بیماران مبتلا به LGMD-R1 معمولاً با ضعف در ناحیه کمربند اندام مراجعه میکنند که ابتدا عضلات اکستنسور ران، ادکتور ران و فلکسور زانو را تحت تأثیر قرار میدهد. ضعف خفیف صورت ممکن است رخ دهد و همراه با بالدار شدن کتف که اغلب وجود دارد، فنوتیپ شبیه دیستروفی فاسیواسکاپولوهومرال میشود. برخی بیماران دچار انقباضات زودرس میشوند.
ترکیب بالدار شدن کتف و انقباضات زودرس در این بیماران، تمایز LGMD-R1 از دیستروفی عضلانی امیری-دریفوس را دشوار میکند. عدم تحمل ورزش و رابدومیولیز نیز در بیماران مبتلا به LGMD-R1 مشاهده شده است. درگیری قلبی نادر است و معمولاً در صورت وجود، خفیف است، در حالی که نارسایی تنفسی حدود ۲۰ درصد از بیماران را تحت تأثیر قرار میدهد، معمولاً در مراحل پیشرفته بیماری. با این حال، بیشتر بیماران به حمایت تنفسی نیاز ندارند.
بیماران مبتلا به LGMD-D4 الگوی مشابهی از درگیری عضلانی مانند LGMD-R1 را نشان میدهند اما با ضعف خفیفتر و سن شروع دیرتر. بیوپسی عضلانی در بیماران مبتلا به LGMD-R1، ویژگیهای دیستروفیک و فیبرهای لوبوله را نشان میدهد که معمولاً در مرحله دیرتر بیماری وجود دارند. در مراحل اولیه، بیوپسی عضلانی ممکن است حاوی ترشحات ائوزینوفیلیک برجسته باشد که شبیه میوزیت ائوزینوفیلیک است. با این حال، هم فیبرهای لوبوله و هم ترشحات ائوزینوفیلیک غیر اختصاصی هستند.
به عنوان مثال، پاتولوژی شبه میوزیت ائوزینوفیلیک، اگرچه کمتر شایع است، به ندرت در بیماران مبتلا به LGMD-R5، دیستروفی عضلانی بکر و دیستروفی میوتونیک نوع ۲ نیز گزارش شده است. فیبرهای لوبوله برجسته میتوانند در LGMD-D5، LGMD-R3، LGMD-R7، دیستروفی فاسیواسکاپولوهومرال، دیستروفینوساختمانی و میوپاتی مرتبط با پروتئین حاوی والین رخ دهند.
مطالعات ایمونوبلات یا ایمونوهیستوشیمی، کاهش شدید یا از دست دادن کامل کالپاین-۳ را در ۷۰ درصد از بیماران مبتلا به LGMD-R1 نشان میدهند. باقیمانده بیماران ممکن است سطوح نرمال کالپاین-۳ را داشته باشند اما به دلیل واریانتهای ژنی که عملکرد آنزیمی آن را مختل میکنند، فعالیت خودکاتالیتیکی کاهش یافتهای دارند. کاهش ثانویه کالپاین-۳، اگرچه معمولاً خفیفتر از موارد دیده شده در کالپاینوپاتی است، در بیماران مبتلا به دیستروفینوساختمانی، LGMD-R9، LGMD-R12 و تیتینوپاتی مشاهده شده است.
کمبود ثانویه دیستروفین نیز در بیماران مبتلا به LGMD-R1 شایع است. بیوپسی عضلانی در بیماران مبتلا به LGMD-D4 تغییرات میوپاتیک غیر اختصاصی یا ویژگیهای دیستروفیک خفیف با ایمونوراکتیویتی کاهش یافته کالپاین-۳ یا ایمونوبلات را نشان میدهد. فیبرهای لوبوله نادر هستند و ترشحات ائوزینوفیلیک در بیماران مبتلا به LGMD-D4 گزارش نشده است.
ضعف پروگزیمال و هایپرCKemia از مشخصههای LGMD هستند، اما هر دو همچنین از ویژگیهای تیپیک بسیاری از میوپاتیهای ارثی و اکتسابی دیگر هستند. بنابراین، تشخیص افتراقی LGMD گسترده است، به خصوص در موارد پراکنده. سیر مزمن و آهسته پیشرونده ضعف، میوپاتیهای ارثی را بیشتر مطرح میکند، در حالی که سیر نیمهحاد و به سرعت پیشرونده ضعف، بیشتر مشخصه میوپاتیهای اکتسابی است.
برای بیمارانی که با ضعف پروگزیمال مزمن پیشرونده و سطوح بالای CK مراجعه میکنند، سابقه خانوادگی مثبت که نشاندهنده وراثت اتوزومی مغلوب یا غالب باشد، میتواند تشخیص LGMD را تأیید کند. در این سناریو، تشخیص افتراقی باید شامل میوپاتیهای ارثی غیر LGMD، مانند دیستروفی میوتونیک نوع ۲، میوپاتیهای میوفیبریلار، میوپاتی پروتئین چند سیستمی، اختلالات میتوکندریایی، میوپاتیهای متابولیک و میوپاتیهای مادرزادی باشد.
دیستروفی فاسیواسکاپولوهومرال و دیستروفی عضلانی امیری-دریفوس معمولاً با ضعف اسکاپولاپروونرال با یا بدون درگیری صورت مراجعه میکنند، اما موارد نادری از دیستروفی فاسیواسکاپولوهومرال یا امیری-دریفوس با فنوتیپ شبه LGMD گزارش شده است.
در بیمارانی که سابقه خانوادگی ندارند، در نظر گرفتن میوپاتیهای اکتسابی و میوپاتیهای وابسته به X، مانند دیستروفینوساختمانی، در تشخیص افتراقی مهم است. همانطور که قبلاً ذکر شد، میوپاتیهای اکتسابی اغلب با ضعف نیمهحاد و به سرعت پیشرونده مراجعه میکنند، اما شرایطی مانند میوزیت اجسام درهمپیچیده و موارد خاصی از میوپاتی نکروزان با واسطه ایمنی میتوانند با فنوتیپ مزمن و آهسته پیشرونده مانند LGMD مراجعه کنند.
الگوی مشخص ضعف در میوزیت اجسام درهمپیچیده، که شامل فلکسورهای عمیق انگشتان، فلکسورهای شست و چهارسر ران است، باید به راحتی میوزیت اجسام درهمپیچیده را از LGMD متمایز کند. با این حال، در بزرگسالان یا کودکان مبتلا به میوپاتی نکروزان مزمن با واسطه ایمنی، الگوی ضعف میتواند مشابه LGMD باشد، به خصوص در مواردی که درگیری عضلات همسترینگ نسبت به چهارسر ران برجستهتر است (مانند LGMD-R1، R9 و R12).
بیوپسی عضلانی در این بیماران مبتلا به میوپاتی نکروزان مزمن با واسطه ایمنی ممکن است فیبرهای نکروتیک و فیبروز اندومیزیال را نشان دهد، مشابه آنچه در بیماران مبتلا به LGMD مشاهده میشود. عدم وجود سابقه مصرف استاتین در بیماران اطفال مبتلا به میوپاتی نکروزان مزمن، تشخیص را حتی چالشبرانگیزتر میکند. قابل ذکر است که موارد نادری از میوپاتی نکروزان مزمن با واسطه ایمنی، دههها است که به اشتباه به عنوان LGMD تشخیص داده شدهاند، علیرغم تست ژنتیکی منفی، به دلیل سابقه خانوادگی LGMD با مشخصات ژنتیکی نامشخص.
این موارد نشان میدهند که سابقه خانوادگی مثبت همیشه نشاندهنده یک میوپاتی ژنتیکی نیست. بنابراین، صرف نظر از سابقه خانوادگی، بیمارانی که ضعف پروگزیمال مزمن و هایپرCKemia دارند، باید برای میوپاتی نکروزان با واسطه ایمنی، از جمله آنتیبادیهای HMGCR و سیگنال ریداکت (SRP)، آزمایش شوند، زیرا بیماران مبتلا به میوپاتی نکروزان با واسطه ایمنی ممکن است به ایمونوتراپی پاسخ دهند. درمان زودهنگام، قبل از جایگزینی بافت عضلانی با فیبروز چربی، میتواند منجر به نتایج بهتر در بیماران مبتلا به میوپاتی نکروزان با واسطه ایمنی شود.
سندرمهای می asthnic مادرزادی به گروهی از اختلالات مادرزادی و ژنتیکی متنوع اتصال عصبی-عضلانی اطلاق میشوند. پتوز (افتادگی پلک)، اوفلومیالژی (فلج عضلات چشم) و ضعف خستگیپذیر اندام، تظاهرات شایع سندرمهای می asthnic مادرزادی هستند؛ با این حال، بیماران مبتلا به برخی زیرشاخههای سندرمهای می asthnic مادرزادی ممکن است با حداقل علائم چشمی یا بدون علائم چشمی مراجعه کنند، اما ضعف قابل توجهی در کمربند شانه و لگن نشان دهند، که به عنوان سندرمهای می asthnic کمربند اندام شناخته میشوند.
تمایز بین LGMD و سندرم می asthnic کمربند اندام میتواند چالشبرانگیز باشد. برای اطلاعات بیشتر در مورد سندرمهای می asthnic مادرزادی، به مقاله "بوتولیسم، سندرم می asthnic لمبرت-ایتون و سندرمهای می asthnic مادرزادی" توسط سیثارا رامداس، MD، FRCPCH، در همین شماره از Continuum مراجعه کنید.
مهم است که توجه داشته باشید که عدم وجود اعضای خانواده مبتلا، لزوماً احتمال LGMD را رد نمیکند. این پدیده میتواند در چندین سناریو رخ دهد: واریانتهای ژنی novo یا واریانتهای با نفوذپذیری ناقص در اختلالات اتوزومی غالب، یا پدیده تکرار در اختلالات اتوزومی مغلوب که والدین حاملان بدون علامت هستند. تنوع فنوتیپی درون خانوادگی نیز میتواند یک عامل مؤثر باشد، زیرا برخی از اعضای خانواده مبتلا ممکن است تنها علائم خفیفی داشته باشند و تشخیص داده نشوند.
پس از تعیین الگوی ضعف و نحوه وراثت، بیماران باید تحت اندازهگیری CK و آزمایشهای غربالگری تکمیلی برای میوپاتیهای اکتسابی و ارثی فراتر از LGMD قرار گیرند. تمام تستهای مرتبط در جدول نشان داده شدهاند؛ با این حال، پزشک باید رویکرد را برای هر بیمار فردی کند. همه بیماران به همه تستهای موجود در این لیست نیاز ندارند.
CK در بیماران مبتلا به LGMD-R معمولاً بیشتر از ۱۰۰۰ واحد در لیتر است، در حالی که در LGMD-D، CK کمتر یا حتی نرمال است. بررسی لیست دارویی بیمار برای میوپاتیهای سمی احتمالی (مانند هیدروکسی کلروکین، کلشیسین، داروهای ضدرتروویروسی، امئتین، رانولازین، سرترالین)، میوپاتیهای با واسطه ایمنی ناشی از دارو (مانند استاتینها، مهارکنندههای نقطه بازرسی ایمنی) یا میوپاتی استروئیدی نیز بسیار مهم است.
سپس بیماران باید تحت EMG قرار گیرند تا تغییرات میوپاتیک، پتانسیلهای فیبریلاسیون، تخلیههای میوتونیک، یا علائم نوروپاتی محیطی یا نقصهای انتقال عصبی-عضلانی شناسایی شوند. اختلالات نوروژنیک گاهی میتوانند میوپاتی را تقلید کنند و با ضعف پروگزیمال و CK بالا، معمولاً کمتر از ۱۰۰۰ واحد در لیتر، مراجعه کنند. با این حال، CK تا ۸ برابر حد بالای نرمال در بیماران مبتلا به آتروفی عضلانی نخاعی-بصل النخاع گزارش شده است. EMG میتواند به خصوص در این موارد مفید باشد.
وجود تخلیههای میوتونیک باید باعث معاینه بالینی برای میوتونی شود، اگرچه ممکن است در برخی بیماران مبتلا به دیستروفی میوتونیک نوع ۲ ظریف یا غایب باشد. سابقه شخصی یا خانوادگی آب مروارید با شروع زودرس و آریتمیهای قلبی شدید ممکن است دیستروفی میوتونیک نوع ۲ را مطرح کند.
همانطور که در بخش تشخیص افتراقی ذکر شد، سندرمهای می asthnic کمربند اندام (مانند سندرم می asthnic مادرزادی ناشی از واریانتهای پاتوژنیک دوتایی در DOK7 و GFPT1) گاهی اوقات میتوانند به سختی از LGMD قابل تشخیص باشند. این سندرمهای می asthnic کمربند اندام معمولاً نسبت به سندرم می asthnic کلاسیک کمتر شدید هستند و بخش عمدهای از بیمارانی را تشکیل میدهند که با سندرم می asthnic مادرزادی به کلینیکهای بزرگسالان برای ارزیابی اولیه مراجعه میکنند.
اگر پزشکان به طور خاص در مورد ضعف خستگیپذیر در طول معاینه سوال نکنند یا آزمایش نکنند، مگر اینکه تحریک عصبی تکراری انجام شود، ممکن است نادیده گرفته شود. EMG سوزنی ممکن است پتانسیلهای واحد حرکتی کوچک مانند آنچه در میوپاتی دیده میشود را نشان دهد، و ناپایداری پتانسیل واحد حرکتی میتواند ظریف یا از دست رفته باشد. سندرمهای می asthnic مادرزادی قابل درمان هستند، با این حال، میانگین زمان از شروع علائم تا تشخیص در بیماران بزرگسال حدود ۳۰ سال است.
واریانتهای پاتوژنیک در PLEC و GMPPB مسئول LGMD-R17 و R19 و همچنین سندرم می asthnic مادرزادی هستند. در نتیجه، بررسی نقصهای انتقال عصبی-عضلانی در بیماران مبتلا به LGMD-R17 و R19 ممکن است به ویژه ارزشمند باشد، زیرا سندرم می asthnic مادرزادی ناشی از واریانتهای PLEC و GMPPB میتواند به طور بالقوه از درمانهای دارویی با هدف بهبود انتقال عصبی-عضلانی سود ببرد.
گام بعدی در الگوریتم تشخیصی برای بیمارانی که مشکوک به LGMD هستند، در دهه گذشته به طور قابل توجهی تغییر کرده است، که عمدتاً به دلیل پیشرفتها در ژنتیک مولکولی است. نمودار زیر تغییر از پارادایم تشخیصی قدیمی به جدید را نشان میدهد. با پیشرفتها در ژنتیک مولکولی، توالییابی نسل جدید به ابزار تشخیصی اصلی تبدیل شده است، که اغلب بیوپسی عضلانی را به عنوان اولین خط تست جایگزین میکند.
گنجاندن ژنهای میوپاتیهای ارثی غیر LGMD و سندرم می asthnic مادرزادی در پنل ژنی بسیار مهم است. پنلهای توالییابی نسل جدید به طور کلی شامل تکرارهای نوکلئوتیدی (مانند دیستروفیهای میوتونیک) یا حذفها (مانند دیستروفی فاسیواسکاپولوهومرال)، یا DNA میتوکندریایی نمیشوند.
با انجام بیشتر تستهای ژنتیکی، به ویژه با پنلهای ژنی، چالشهای جدیدی مانند شناسایی واریانتهای با اهمیت نامشخص پدیدار میشوند. تجزیه و تحلیل واریانتهای با اهمیت نامشخص و اعتبارسنجی پاتوژنیسیتی بالقوه آنها وظایف مهمی هستند که اغلب نیازمند همکاری نزدیک با مشاوران ژنتیک و ژنتیکدانان است. تجزیه و تحلیل دقیق هر واریانت و تست واریانت خانوادگی، گامهای بعدی زمانی است که یک واریانت با اهمیت نامشخص پیدا میشود.
بیوپسی عضلانی در حال حاضر به طور کلی برای بیمارانی که تستهای ژنتیکی آنها منفی یا نامشخص است، رزرو میشود. نقش در حال ظهور آن، اعتبارسنجی پاتوژنیسیتی واریانتهای با اهمیت نامشخص است. به عنوان مثال، در بیمارانی با یک واریانت پاتوژنیک و یک واریانت با اهمیت نامشخص در FKRP، بیوپسی عضلانی که کمبود آلفا-دیستروگلیکان را نشان میدهد، میتواند از اهمیت پاتوژنیک واریانت شناسایی شده با اهمیت نامشخص حمایت کند.
علاوه بر این، بیوپسی عضلانی میتواند به تشخیص اختلالات میتوکندریایی، میوپاتیهای اکتسابی غیرمنتظره، یا میوپاتیهای ارثی با تعریف پاتولوژیک، مانند میوپاتیهای میوفیبریلار، علیرغم تست ژنتیکی منفی یا نامشخص، کمک کند. اگر تشخیص نامشخص باقی بماند، تستهای اضافی، مانند تستهای ژنتیکی خاص برای دیستروفی میوتونیک نوع ۲ و دیستروفی فاسیواسکاپولوهومرال، توالییابی کل اگزوم، توالییابی کل ژنوم، و توالییابی RNA ممکن است در نظر گرفته شوند.
در برخی موارد، این تست ژنتیکی اضافی ممکن است قبل از اقدام به بیوپسی عضلانی در نظر گرفته شود. توالییابی کل ژنوم همچنین تکرارهای نوکلئوتیدی را در نواحی غیر کد کننده شناسایی میکند که میتواند به تشخیص دیستروفی میوتونیک نوع ۲ کمک کند اگر تست ژنتیکی خاص برای دیستروفی میوتونیک نوع ۲ انجام نشده باشد.
در طول چند دهه گذشته، تصویربرداری عضلانی، به ویژه MRI، به طور فزایندهای مورد استفاده قرار گرفته است. در ابتدا، MRI عضلانی به عنوان یک بیومارکر بالقوه برای ارزیابی پیشرفت میوپاتیها و به عنوان یک معیار پیامد در کارآزماییهای بالینی مورد بررسی قرار گرفت. هر زیرشاخه LGMD الگوی متمایزی از درگیری عضلانی را نشان میدهد که در بین بیماران با نقصهای ژنتیکی یکسان نسبتاً ثابت است؛ با این حال، برخی همپوشانی بین ژنهای مختلف وجود دارد.
به عنوان مثال، الگوی "بیرون به داخل" (جایگزینی چربی بافت عضلانی که از ناحیه محیطی عضلات ران شروع شده و به سمت ناحیه مرکزی حرکت میکند) مشاهده شده در میوپاتیهای مرتبط با کلاژن VI و الگوی "داخل به بیرون" (جایگزینی چربی بافت عضلانی که از ناحیه مرکزی عضلات ران شروع شده و به سمت ناحیه محیطی حرکت میکند) دیده شده در LGMD-R21، زمانی به عنوان کاملاً اختصاصی در نظر گرفته میشدند، اما الگوی "بیرون به داخل" از آن زمان در میوپاتیهای دیگر، از جمله LGMD-R27 و دیستروفی عضلانی ناشی از واریانتهای پاتوژنیک در MAMDC2، گزارش شده است.
MRI گاهی میتواند به حمایت از نقش پاتوژنیک واریانتهای با اهمیت نامشخص کمک کند. به عنوان مثال، الگوی "بیرون به داخل" میتواند به اعتبارسنجی نقش پاتوژنیک واریانتهای با اهمیت نامشخص در ژنهای کلاژن VI کمک کند، که این موضوع میتواند از طریق مطالعات ایمونوهیستوشیمی بیوپسی عضلانی بیشتر تأیید شود.
با گسترش استفاده از MRI عضلانی، چندین سوال مطرح میشود، که یکی از آنها مربوط به عدم تطابق بین الگوهای درگیری عضلانی شناسایی شده توسط MRI و الگوهای بالینی ضعف مشاهده شده در معاینه فیزیکی است. به عنوان مثال، دیستروفینوساختمانی میتواند بسته به اینکه عضلات پروگزیمال یا دیستال بالینی بیشتر تحت تأثیر قرار گرفتهاند، به عنوان LGMD-R2 یا میوپاتی دیستال میوشی مراجعه کند. با این حال، مطالعات MRI نشان دادهاند که هر دو فنوتیپ الگوی مشابهی از درگیری عضلانی را نشان میدهند. دلایل این عدم تطابق بین یافتههای MRI و تظاهرات بالینی ضعف در بیماران دیستروفینوساختمانی نامشخص باقی مانده است.
در حالی که دارودرمانی که انتقال عصبی-عضلانی را هدف قرار میدهد، ممکن است ضعف عضلانی را در بیماران مبتلا به LGMD-R17 و R19 که کاهش در تست تحریک عصبی تکراری مستند دارند، بهبود بخشد، درمان اصلی برای بیشتر بیماران LGMD، علامتی و حمایتی باقی میماند. در حال حاضر، هیچ درمان تعدیل کننده بیماری برای هیچ یک از زیرشاخههای LGMD در دسترس نیست.
برای مدیریت بهینه، بیماران باید در یک کلینیک چند رشتهای که شامل نورولوژیستها، پزشکان توانبخشی و درمانگران متخصص است، تحت درمان قرار گیرند. هم فیزیوتراپیستها و هم کاردرمانگران در کمک به بیماران LGMD برای مدیریت علائم و بهبود کیفیت زندگی آنها ضروری هستند. ورزش میتواند برای بیماران مبتلا به LGMD مفید باشد اما باید با احتیاط و متناسب با نیازهای فردی، به ویژه برای کسانی که در معرض خطر رابدومیولیز هستند، مورد توجه قرار گیرد.
اعتدال کلید حفظ تعادل بین حفظ فعالیت بدنی و جلوگیری از فعالیت بیش از حد است. ورزش هوازی با شدت کم (مانند دوچرخهسواری ثابت، شنا) همراه با یک برنامه تمرین قدرتی زیر حداکثری تحت نظارت، احتمالاً ایمن است.
تمرینات با مقاومت بالا (مانند وزنهبرداری سنگین، تمرینات مقاومتی با بارهای سنگین) و تمرینات خارج از مرکز (مانند دویدن در سراشیبی، که شامل کشیدگی عضلانی تحت تنش است) باید به دلیل خطر احتمالی آسیب عضلانی اجتناب شود. بیماران باید توصیه شوند که به اندازه کافی مایعات مصرف کنند و از ورزش تا حد خستگی اجتناب کنند (مانند احساس ضعف در عرض ۳۰ دقیقه پس از ورزش، درد عضلانی شدید ۲۴ تا ۴۸ ساعت پس از ورزش، گرفتگی شدید عضلانی، تورم قابل مشاهده عضلات، وجود ادرار قهوهای تیره یا رنگ چای).
برنامههای ورزشی شخصیسازی شده باید با همکاری یک پزشک توانبخشی یا فیزیوتراپیست و کاردرمانگر به دقت تدوین شوند تا از تشدید علائم جلوگیری شود. گفتاردرمانگران میتوانند در بیمارانی که دچار دیسفاژی یا دیستری هستند مفید باشند، اگرچه این علائم در بیماران LGMD نادر هستند.
نظارت قلبی-ریوی برای بیماران مبتلا به زیرشاخههای LGMD که معمولاً درگیری قلبی یا تنفسی دارند، از جمله آلفا-دیستروگلیکانوپاتیها، سارکوگلیکانوپاتیها، و LGMD-D1، R7، R10 و R25، بسیار مهم است. بیماران مبتلا به میوپاتیهای مرتبط با کلاژن VI ممکن است دچار نارسایی تنفسی شوند، اما درگیری قلبی نسبتاً نادر است.
ارزیابیهای قلبی-ریوی معمولاً شامل انجام ارزیابیهای پایهای مانند ECG، اکوکاردیوگرافی و تستهای عملکرد ریه، با ارزیابیهای پیگیری سالانه یا زودتر در صورت بروز علائم است. بیماران با یافتههای قلبی یا ریوی غیرطبیعی باید بلافاصله به ترتیب به متخصصان قلب و ریه ارجاع داده شوند. مشاوره ژنتیک نیز جنبه مهمی از مراقبت LGMD است.
برای بیمارانی که قصد بچهدار شدن دارند، روشهای جدیدی مانند تست ژنتیکی قبل از لانه گزینی با لقاح آزمایشگاهی میتواند گزینههای ارزشمندی را ارائه دهد. این تکنیکها امکان غربالگری جنینها را برای کاهش خطر انتقال واریانتهای ژنتیکی فراهم میکنند. به طور کلی، تست ژنتیکی قبل از لانه گزینی برای بیماریهای اتوزومی غالب بیشتر مورد استفاده قرار میگیرد. این تست برای بیماریهای اتوزومی مغلوب در صورتی که شریک زندگی بیمار حامل نباشد، اندیکاسیون ندارد.
تست شریک زندگی سالم بیمار مبتلا به LGMD-R ممکن است در صورتی که ژن جهش یافته فرکانس حامل بالایی داشته باشد، اگر زوج از منطقهای با نرخ حامل بالای آمده باشند، یا اگر خویشاوندی سببی وجود داشته باشد، در نظر گرفته شود.
توسعه دارو برای LGMD با چالشهای متعددی روبرو است. اولاً، LGMD شامل گروه متنوعی از اختلالات ژنتیکی نادر است که هر کدام تعداد نسبتاً کمی بیمار دارند. این کمبود بیمار، استخدام کافی شرکتکنندگان برای کارآزماییهای بالینی را دشوار میکند، که میتواند سرعت تحقیق را کند کرده و قدرت آماری مطالعات را محدود کند.
ثانیاً، دادههای جامع و طولی از تاریخچه طبیعی زیرشاخههای مختلف LGMD وجود ندارد. ثالثاً، هیچ ارزیابی پیامد بالینی برای همه زیرشاخههای LGMD اعتبارسنجی نشده است. به عنوان مثال، ارزیابی معتبر North Star برای دیستروفیهای عضلانی کمربند اندام برای LGMD-R2 ممکن است برای سایر زیرشاخههای LGMD-R معیار پیامد حساسی نباشد.
علاوه بر ارزیابیهای پیامد بالینی، پیگیری کمی MRI از جایگزینی پیشرونده بافت چربی عضلانی معمولاً در کارآزماییهای بالینی مورد استفاده قرار میگیرد. با این حال، این روش تنها در زیرشاخههای نسبتاً رایج LGMD مورد مطالعه قرار گرفته است. این شکاف دانش، توانایی ارزیابی پیشرفت بیماری، پیشبینی پیامدها و اندازهگیری اثربخشی درمانهای جدید را مختل میکند.
تمام این محدودیتها نیاز به تلاشهای تحقیقاتی قویتر و ثبت بیماران بهبود یافته را برجسته میکنند. ژن درمانی برای دیستروفیهای عضلانی یک حوزه نوظهور با پیشرفتهای امیدوارکننده است که بر چندین رویکرد متمرکز شده است: ژن درمانی جایگزین، ویرایش ژن، خاموش کردن ژن و پرش اگزون.
به طور کلی، برای دیستروفیهای عضلانی مغلوب، هدف درمان، بازگرداندن یا جایگزینی ژن معیوب است که حاوی واریانتهای از دست دادن عملکرد است، در حالی که درمان برای دیستروفیهای عضلانی غالب بر خاموش کردن یا اصلاح بیان واریانتهای مضر با افزایش عملکرد تمرکز دارد.
اخیراً، تعداد مطالعات پیشبالینی و تا حد کمتری، کارآزماییهای بالینی فاز ۱، بر اصلاح نقصهای ژنتیکی در زیرشاخههای رایج LGMD-R، از جمله LGMD-R1 تا R6 و R9، با استفاده از ژن درمانی جایگزین مبتنی بر وکتور ویروسی، با نتایج دلگرمکننده متمرکز شدهاند. با این حال، مرگ اخیر یک بیمار به دلیل نارسایی کبدی در طول یک کارآزمایی، نگرانیهای جدی ایمنی را برانگیخته است و باعث شده است که رگولاتورها مطالعات را متوقف کنند.
علاوه بر ژن درمانی، یک کارآزمایی بالینی فاز ۳ در حال انجام، استفاده از ریبیتول، یک الکل پنتوز، را به عنوان یک مکمل غذایی خوراکی برای بیماران مبتلا به LGMD-R9 بررسی میکند. این بر اساس نتایج مطالعات پیشبالینی در مدلهای حیوانی و سلولی LGMD-R9 و نتایج اولیه یک کارآزمایی بالینی فاز ۲ است. ریبیتول پیشساز سیدیپی-ریبیتول، سوبسترای آنزیم FKRP است. سطوح فرافیزیولوژیکی ریبیتول باعث افزایش فعالیت باقیمانده آنزیم FKRP جهش یافته شده و گلیکوزیلاسیون آلفا-دیستروگلیکان را بازیابی میکند.
مطالعهای در سال ۲۰۲۳ در یک مدل موش LGMD-R9 نشان داد که ترکیب ژن درمانی جایگزین با ریبیتول مؤثرتر از هر یک از درمانها به تنهایی بوده است. LGMDها شامل پنج زیرشاخه LGMD-D و ۲۹ زیرشاخه LGMD-R هستند. اگرچه هر زیرشاخه به طور فردی نادر است، شیوع ترکیبی از هر ۳۴ زیرشاخه، جمعیتی قابل توجه از بیماران را تشکیل میدهد.
ضعف پروگزیمال و هایپرCKemia از مشخصههای LGMD هستند، اما اختصاصی نیستند. بنابراین، تشخیص افتراقی گسترده است و شامل میوپاتیهای اکتسابی و ارثی میشود. فرم مزمن میوپاتی نکروزان با واسطه ایمنی، به ویژه در تشخیص افتراقی مهم است، زیرا ویژگیهای بالینی-پاتولوژیک آن میتواند به شدت LGMD را تقلید کند و این بیماران ممکن است به ایمونوتراپی پاسخ دهند.
پنلهای ژنی جایگزین بیوپسی عضلانی به عنوان اولین خط تست برای بیمارانی که مشکوک به LGMD هستند، شدهاند. گنجاندن ژنهای سندرم می asthnic مادرزادی در پنل ژنی مهم است زیرا انواع کمربند اندام سندرم می asthnic مادرزادی گاهی اوقات میتواند از نظر بالینی با LGMD قابل تشخیص باشد، و سندرمهای می asthnic مادرزادی نیز درمانهای علامتی در دسترس دارند.
بیوپسی عضلانی هنوز جایگاهی در تشخیص LGMD دارد و به تأیید پاتوژنیسیتی واریانتهای با اهمیت نامشخص و حمایت از تشخیص میوپاتیهای اکتسابی یا ارثی که ممکن است غیرمنتظره باشند یا در پنل ژنی آزمایش شده گنجانده نشده باشند، کمک میکند. پس از تأیید تشخیص LGMD، مشاوره ژنتیک، مراقبتهای علامتی و حمایتی، و نظارت قلبی-ریوی ضروری هستند.
پیشرفتهای اخیر در ژن درمانی برای زیرشاخههای رایج LGMD-R، از جمله مدلهای پیشبالینی و کارآزماییهای بالینی در مراحل اولیه، و همچنین کارآزمایی بالینی فاز ۳ مکمل ریبیتول در LGMD-R9، چشمانداز امیدوارکنندهای برای درمانهای آینده ارائه میدهند.
عقبگرد اخیر در ژن درمانی جایگزین مبتنی بر وکتور ویروسی، خطرات ژن درمانی سیستمیک را برجسته میکند و نیاز به طراحی دقیق کارآزمایی، نظارت دقیق و ارتباط شفاف را در حالی که این حوزه به دنبال تحقق پتانسیل تحولآفرین خود است، نشان میدهد. برای حمایت از توسعه درمانهای مؤثر و آمادهسازی برای کارآزماییهای بالینی در مقیاس بزرگ، ایجاد ثبت بیماران جامع، شناسایی معیارهای پیامد مناسب و کشف بیومارکرهای قابل اعتماد، در کنار پیشرفتها در ژن درمانی، حیاتی است.
Thank you for listening to this Podhoc podcast.
